PHARMA NEWS - odborný časopis

PHARMA NEWS - odborný časopis

Butyrát



Butyrát

RNDr. Petr Ryšávka

V lidském střevě vznikají anaerobní fermentací vlákniny mastné kyseliny s krátkým řetězcem (MKKR). Mezi tyto organické kyseliny s jedním až šesti uhlíky patří acetát, propionát a butyrát, produkované obvykle v poměru 3:1:1 (Cummings et al. 1987). Jejich produkci ovlivňuje složení mikroflóry a zdroj substrátu. Rozpustná vláknina (pektin, oligosacharidy), obsažená v ovoci, zelenině a luštěninách, má vysokou kvasivost a je tak hlavním zdrojem MKKR (den Besten et al. 2013). MKKR hrají zásadní úlohu ve výživě epiteliálních buněk střeva, udržování pH a v neposlední řadě mohou také ovlivňovat regulaci, proliferaci, diferenciaci a apoptózu buněk (Cook and Sellin 1998).

Nejvýznamnějším derivátem MKKR je butyrát sodný. Jedná se o molekulu skládající se pouze ze tří atomů uhlíku a zbytku kyseliny karboxylové. Hlavními producenty butyrátu ve střevě jsou bakterie řádu Clostridiales. Patří mezi ně například Faecalibacterium prausnitzi nebo Eubacterium rectale, které mohou dohromady tvořit až 27 % biomasy střevních bakterií (Rivière et al. 2016).

Protinádorové působení butyrátu

Schopnost butyrátu podporovat proliferaci normálních buněk a u nádorových indukovat diferenciaci či apoptózu je nazývána butyrátovým paradoxem (Lupton 2004). Předpokladem pro správný účinek butyrátu je jeho dostatečný příjem. Ten se uskutečňuje skrze specializované transportéry. Jeden z nich, SLC5A8, byl popsán jako nádorový supresorový gen, jehož exprese je potlačena až u 60 % nádorů (Li et al. 2003) .

Butyrát reguluje změny genové exprese prostřednictvím inhibice histondeacetyláz (HDAC) (Sanderson and Naik 2000). Acetylace chromatinu je klíčový regulační faktor ovlivňující transkripci, a tím celkovou genovou expresi. Nádorové buňky mají často příliš aktivní HDAC, což se může projevit např. umlčením exprese důležitých nádorových supresorových genů. Butyrát, patřící mezi terapeutika známá jako inhibitory HDAC, může způsobit zástavu proliferace a apoptózu u různých typů nádorových buněk (Fung et al. 2012). Díky tomu se butyrát používá jako sekundární chemoprevence (Scheppach and Weiler 2004).

Jako inhibitor HDAC může butyrát indukovat zástavu buněčného cyklu na přechodu fází G1/S a G2/M prostřednictvím exprese inhibitoru cyklin dependentních kináz p21 (Hofmanová et al. 2009). Butyrát také mimo jiné zvyšuje expresi proteinu p53 (Joseph, Wajapeyee and Somasundaram 2005), potlačuje angiogenezi in vitro a in vivo a redukuje expresi proangiogenních faktorů jako například hypoxií indukovatelný faktor I (HIF-1a) a vaskulární a endoteliální růstový faktor (VEGF ) (Deroanne et al. 2 002).

Butyrát reguluje buněčné procesy spojené s odbouráváním volných radikálů. Mechanizmus, který by za tuto regulaci mohl být zodpovědný, je butyrátem kontrolována zvýšená exprese detoxikačních enzymů, mezi které patří glutation-S-transferáza. Díky tomu může butyrát chránit buňky před poškozením DNA reaktivními kyslíkovými metabolity, zejména H2O2 (Hamer et al. 2008). Butyrát tak může sloužit i jako primární chemoprevence (Scheppach and Weiler 2004).

V klinické studii byl butyrát podáván pacientům s akutní leukémií ve formě infuze 500 mg/kg/den po 10 dnů. Toxicita pro pacienty nebyla zaznamenána. Diferenciální počet bílých krvinek se nezměnil, což vědci přičítali výsledné nízké hladině butyrátu v plazmě (Miller et al. 1987).

Protizánětlivé působení butyrátu

Butyrát ovlivňuje také transkripci genů pro některé cytokiny, včetně genů pro komponenty signálních drah zapojených do procesu zánětu. Dochází k inhibici aktivace signální dráhy NF-kb, produkce interferonu y a zvýšení exprese receptoru aktivovaného peroxizomovými proliferátory g (PPARg) (Hamer et al. 2008, Fung et al. 2012) . Tyto vlastnosti předurčují butyrát pro využití v léčbě zánětlivého onemocnění střeva (Van Immerseel et al. 2010). Disbióza v těchto onemocněních hraje velkou roli, protože bylo prokázáno, že pacienti s ulcerózní kolitidou mají výrazně snížený výskyt butyrát produkujících bakterií Roseburia inulinivorans a Faecalibacterium prausnit zii (Machiels et al. 2014). Studie na pacientech s tímto onemocněním ukazují, že vnitřní podání butyrátu nebo stimulace jeho produkce podáváním rozpustné vlákniny (60g ovesných otrub/den), zmírňují zánět a jeho příznaky (Vernia et al. 2003, Hallert et al. 2003). Rovněž aplikace butyrátu klystýrem po dobu 2 týdnů v koncentraci 100mmol/l snížila klinické příznaky ulcerózn í kolitidy (Scheppach et al. 1992). Potkanům, kterým byla uměle navozena distální kolitida, byly podávány klystýry s butyrátem. U těchto potkanů došlo po 24 dnech léčby k zastavení průjmu a k reparaci poškozené střevní sliznice (Butzner et al. 1996). Pacienti s Crohnovou nemocí také vykazují významné snížení výskytu mikrobů produkujících butyrát jako například Blautia faecis, Roseburia inulinivorans, Ruminococcus torques, Clostridium lavalense, Bacteroides uniformis a Faecalibacteriu m prausnitzii  (Takaha shi et al. 2016). Podávání butyrátu v koncentraci 4g/den v potahovaných kapslích po 8 týdnů snížilo projevy zánětu u pacientů s  Crohnovou nemocí (Di Saba tino et al. 2005).

Butyrát zřejmě hraje svoji úlohu i ve zmírňování příznaků atopického ekzému. Vědci charakterizovali mikrobiom u 6 měsíčních dětí, které trpěly tímto onemocněním. Závažnost postižení ekzémem nepřímo korelovala s mikrobiální diverzitou a s množstvím bakterií produkujících butyrát. Během tříměsíčního sledování se mikrobiální diverzita zvýšila a projevy atopické dermatitidy u všech kojenců poklesly. Tento pokles se shodoval s nárůstem počtu bakterií Coprococcus eutactus, které produkují butyrát (Nylund et al. 2015).

Antimikrobiální aktivita butyrátu

Butyrát podporuje těsná spojení střevního epitelu, a tím pomáhá zajišťovat bariérovou funkci střeva v obraně před patogeny (Plöger et al. 2012). Mimo to, jeho preventivní funkce před infekcemi je spojena se zvyšováním produkce antimikrobiálních peptidů, kterými se hostitel brání před invazí patogenů. Použití butyrátu v léčbě shigelózy (vysoce nakažlivé průjmové onemocnění) u laboratorních králíků snížilo klinické příznaky onemocnění a zvýšilo produkci antimikrobiálních peptidů (Raqib et al. 2006). Podávání butyrátu také zvýšilo odolnost pokusných kuřat vůči nemoci způsobené bakterií Salmonella enteritidis (Sunkara et al. 2011).

Vliv na obezitu, inzulinovou rezistenci a kardiovaskulární onemocnění

Je známým faktem, že strava bohatá na vlákninu pomáhá chránit před obezitou a rezistencí na inzulín V nedávné metagenomické studii vědci zjistili, že obézní lidé mají výrazně snížený počet bakterií produkujících butyrát (Qin et al. 2012). Myši, kterým byla podávána probiotika podporující produkci butyrátu střevními bakteriemi, měly nižší hladinu glukózy v krvi, zvýšenou senzitivitu k inzulinu a také zhubly (Yadav et al. 2013). Přímé podávání butyrátu myším, zvýšilo senzitivitu k inzulínu a redukovalo jejich obezitu a to i přes to, že měly stravu vysoce bohatou na tuky (Gao et al. 2009). Orální podání butyrátu myším zvyšuje hladinu inzulinu v jejich plazmě na stejné úrovni jako stimulace pankreatických b buněk pomocí inkretinů (hormony produkované ve střevě, používají se v léčbě diabetu II.) (Lin et al. 2012).

Dále bylo zjištěno, že protizánětlivý účinek butyrátu pomáhá zabránit infiltraci imunitních buněk z krevního řečiště do tukové tkáně. Butyrát by se dal použít k prevenci a léčbě chronického zánětu, který se často vyskytuje u obézních pacientů, a který je spojený se zvýšeným rizikem vzniku inzulinové rezistence, diabetu typu II. a kardiovaskulárních onemocnění (Meijer, de Vos and Priebe 2010). Butyrát také významně snižuje expresi klíčových genů, které regulují biosyntézu cholesterolu. Mohl by hrát významnou úlohu při léčbě a prevenci hypercholesterolemie (Alvaro et al. 2008).

Diabetes I. je spjat s velmi nízkým věkem nástupu onemocnění. Ještě před tím však dochází k vytvoření autoprotilátek proti b buňkám Langerhansových ostrůvků pankreatu, které produkují inzulin. Dětem ve věku 6 měsíců byl analyzován střevní mikrobiom a rozdělení dětí podle těchto výsledků odhalilo propojení mezi stravou, mikrobiomem a vývojem autoprotilátek. Jedna skupina dětí vykazovala velký výskyt bakterií rodu Akkermansia a méně Bacterioides. Druhá skupina kojenců, u které převažovaly bakterie rodu Bacterioides, byla charakteristická brzkým zavedením bez mléčné stravy, zvýšeným rizikem vytvoření autoprotilátek proti b buňkám Langerhansových ostrůvků pankreatu a zároveň nižším výskytem genů pro produkci butyrátu. Na základě těchto výsledků vytvořili vědci hypotézu, že butyrát má ochranou funkci před vývojem autoprotilátek proti b buňkám Langerhansových ostrůvků pankreatu a tím pádem i před rozvinutím diabetu I. (Endesfelder et al. 2016) .

Vliv butyrátu na dědičná onemocnění

Protože je butyrát schopen indukovat syntézu fetálního hemoglobinu, mohl by být použit pro léčbu b-hemoglobinopatií, jako například b-thalasemie nebo srpkovité anémie. Indukce syntézy fetálního hemoglobinu zahrnuje epigenetické regulace, které jsou zprostředkované inhibicí HDAC. Klinické studie na pacientech s b-thalasemií nebo srpkovitou anémií potvrdily schopnost butyrátu zvýšit produkci fetálního hemoglobinu. Dětským pacientům byly podávány infuze argininbutyrátu o koncentraci 500mg/kg/den po dobu 2-3 týdnů. (Perrine et al. 1993). V jiné studii dostávali dětští pacienti infuze kontinuálně celý cen v koncentraci až 2000 mg/kg. Některým z nich musela být tato dávka snížena na 1500 mg/kg, protože trpěli nevolností a zvracením. Tyto vysoké dávky však neprokázaly zvýšení produkce fetálního hemoglobinu (Sher et al. 1995).

Butyrát byl vyhodnocen jako potenciální přístup v léčbě cystické fibrózy (Zeitlin 2000). Zdá se, že exprese funkčního chloridového transportéru CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) může být znovu obnovena pomocí butyrátu. Proces zatím není plně objasněn, ale zřejmě zahrnuje modulaci transkripční hladiny a správné poskládání CRFT proteinu (Zeitlin 2000).

Na X chromozom vázaná adrenoleukodystrofie je porucha lipidového metabolizmu, projevující akumulací nevětvených mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem. Její příčinou je mutace ABCD1 genu pro lipidový transportér. Inhibitory HDAC, jako butyrát, snižují oxidativní poškození tkáně a navíc, jsou schopné kompenzovat nedostatek funkčního ABCD2 u pacientů s tímto onemocněním (Berger et al. 2010).

Neuroprotektivní efekt butyrátu

Butyrát má dlouhodobý přínos při ischemickém poškození a zřejmě proto najde uplatnění v léčbě cévní mozkové příhody. Preklinická studie ukazuje, že léčba butyrátem stimuluje proliferaci, migraci a diferenciaci buněk u potkanů vystavených permanentní cerebrální ischemii (Kim, Leeds and Chuang 2009) .

Butyrát má velmi silný neuroprotektivní efekt u transgenního myšího modelu Huntingtonovy choroby a se zdá tedy být velmi slibným terapeutickým přístupem v léčbě tohoto onemocnění. Mutantní Huntingtnův protein reaguje s transkripčními faktory, což vede ke snížené acetylaci histonů. Podávání phenylbutyrátu při prvním nástupu symptomů onemocnění vede ke zmírnění atrofie neuronů a  prodloužení života transgenních myší (Gardian et al. 2005).

Další zajímavý efekt butyrátu je jeho vliv na paměť. Blokování aktivity HDAC ovlivňuje synaptickou plasticitu a paměť, což naznačuje, že HDAC mohou sloužit k návratu chromatinu do represivního stavu a mohou umlčovat transkripci potřebnou pro tvorbu dlouhodobé paměti. HDAC mohou sloužit jako zásadní supresorové geny pro paměť a inhibitory HDAC, jako butyrát, mohou pomoci generovat mnohem trvalejší formy dlouhodobé paměti, což otevírá zcela nový terapeutický potenciál butyrátu (Vecsey et al. 2007).

Zdroje v redakci

 

 

 

NjkwZmE2Nm