PHARMA NEWS - odborný časopis

Choroby dutiny ústní 
a jejich farmakoterapie

doc. PharmDr. Jan Gajdziok, Ph.D.

Velká část populace se v průběhu života potýká s problémy spojenými s chorobami dutiny ústní a ústní částí hltanu. Tato onemocnění vyplývají z trvalého vystavení dutiny ústní působení vnějších vlivů souvisejících s příjmem potravy, dýchacími procesy a mluvením.

Choroby dutiny ústní mohou být jedněmi z prvních příznaků vážnějšího systémového onemocnění. Zdravá dutina ústní navíc prokazatelně snižuje výskyt řady patologických stavů (kardiovaskulární poruchy, respirační infekce, cukrovka, atd.). Mezi nejrozšířenější onemocnění postihující dutinu ústní lze zařadit: onemocnění sliznice dutiny ústní, dále zánětlivá onemocnění jazyka, nádory dutiny ústní a v neposlední řadě poruchy slinné sekrece. Choroby sliznice ústní dutiny, které jsou nejčastější, se pak dělí na: virová onemocnění erozivního charakteru, onemocnění ulcerativního charakteru, onemocnění, která patří mezi tzv. syndrom bílé plochy a patologické projevy na sliznici, které jsou důsledkem jiných systémových onemocnění organismu.

 

Každá z těchto chorob vyžaduje specifický farmakoterapeutický zásah a to jak z hlediska výběru vhodného léčiva a jeho dávky, tak i lékové formy, jež zajistí optimální efektivitu terapie.

Lokální antiseptika

Jedná se o pomocná léčiva při terapii bakteriálních zánětlivých onemocnění ústní sliznice a dásní. Dále se užívají k léčbě zánětlivých onemocnění dýchacích cest, která jsou doprovázená bolestí v krku.

Antiseptika ze skupiny tenzidů

Řadu látek ze skupiny lokálních antiseptik lze zařadit mezi povrchově aktivní. Jejich účinek je podmíněn inhibicí růstu mikroorganismů a také zásahem do autolytických mechanismů buňky. Největší počet zástupců této skupiny patří mezi tzv. kvarterní amoniové soli, které se obecně skládají z pozitivně nabité hydrofilní aminové skupiny a hydrofóbního alkylového řetězce. Působí inhibičně na růst grampozitivních i gramnegativních baktérií, dále na houby, kvasinky a také na některé prvoky. Mají schopnost vázat se na proteiny a nukleové kyseliny, narušují integritu membrán a tím způsobují prosakování intrabuněčného obsahu. U některých mikroorganismů, které jsou schopné využívat tato léčiva jako jediný zdroj energie a uhlíku, se může vyvinout plazmidy zprostředkovaná rezistence.

Benzalkonium chlorid (Benzalkonii chloridum)

Benzalkonium chlorid patří do skupiny kvarterních amoniových solí, jež mají silnou schopnost denaturovat proteiny. Mechanismus antiseptického účinku látky je založen na její vazbě na vnitřní stranu bakteriální membrány a narušení její struktury pomocí alkylového řetězce. Mimo použití v dutině ústní jako antiseptika lze benzalkonium chlorid použít také pro zvýšení penetrace léčiva sliznicí dutiny ústní, např. při léčbě Behçetovy choroby cyklosporinem. Vhodné je podání ve formě ústní vody, nebo pastilek v dávce okolo 1 mg benzalkonium chloridu na jednu dávku.

Cetylpyridinium chlorid (Cetylpyridinii chloridum)

Cetylpyridinium chlorid (CPC) je sloučenina se širokým spektrem antimikrobiální aktivity (bakterie, kvasinky, houby). Účinek podmiňuje kladně nabitá aminová skupina, která se váže k negativně nabitým proteinům na povrchu mikroorganismu, což dále způsobuje rozvrat integrity buněčné membrány a vylití buněčného obsahu. Byl prokázán pozitivní vliv na gingivitidu související s tvorbou zubního plaku, účinkuje při parodontitidě i zápachu z úst. Pravidelné užívání ústní vody s obsahem cetylpyridinium chloridu velmi účinně působí na kandidózy, podobně jako chlorhexidin. Obě látky představují v této indikaci vhodnou alternativu k lokálním antimykotikům. Přípravky s obsahem cetylpyridinium chloridu jsou dostupné v mnoha lékových formách – v gelu, spreji, pastilkách nebo v ústní vodě. Ty obvykle obsahují 0,1 až 1 % cetylpyridinium chloridu u kapalných přípravků,

1,2 – 1,5 mg CPC v jedné pastilce, případně 1 mg účinné látky na 1 g gelu.

Benzoxonium chlorid (Benzoxonii chlori-
dum)

Benzoxonium je kvartérní amoniová sloučenina s antibakteriálními, antivirovými a antimykotickými vlastnostmi. Používá se jako látka omezující tvoření zubního plaku nebo v terapii popálenin. Lze jej aplikovat ve formě pastilek obsahujících 1 mg benzoxonium chloridu v 1 pastilce, spreje obsahujícího 2 mg v 1 ml roztoku a ve formě orálního roztoku obsahujícího 0,5 mg v 1 ml roztoku.

Další lokální antiseptika

Jód, jod-povidon (Iodum, Iodpolyvidonum)

Jód a jeho deriváty jsou pravděpodobně nejsilnějšími a nejširokospektrálnějšími antiseptiky. Elementární jód se již vyskytuje pouze ve formě magistraliter připravovaných lékopisných roztoků Iodi solutio aquosa, ethanolica a glycerolica. V průmyslové výrobě nahradily jodové roztoky již v padesátých letech minulého století roztoky jod-povidonu (komplex jódu s polyvinylpyrrolidonem), které způsobují méně často lokální podráždění a nejsou tak extrémně barvivé. Mezi další výhody jod-povidonu patří nízká rezistence mikroorganismů a nízká cena. Jód je schopen rychle prostupovat buněčnou membránou a působit na klíčové skupiny mastných kyselin, nukleotidů a proteinů v cytoplasmě, čímž dochází během několika sekund k buněčné smrti. Spektrum účinku zahrnuje bakterie, původce tuberkulózy, houby, viry, prvoky a některé bakteriální spóry. Největší nevýhodou jsou alergické reakce u velkého procenta pacientů. Použití je kromě těchto jedinců kontraindikováno u pacientů se sníženou funkcí štítné žlázy a u těhotných a kojících žen. Vyrábí se ve formě orálního spreje nebo koncentrátu pro přípravu, které obsahují 85 mg jod-povidonu v 1 ml roztoku.

Chlorhexidin (Chlorhexidini)

Chlorhexidin je bisbiguanid účinný proti širokému spektru grampozitivních i gramnegativních bakterií. Jeho baktericidní účinek, díky kterému zamezuje tvoření zubního plaku, je zprostředkován srážením cytoplasmy přímo při použití ústní vody. Bakteriostatický efekt pak nastává díky adsorpci chlorhexidinu na povrchu dutiny ústní a následnému postupnému uvolňování v menším množství. Díky tomu, že má charakter kationtu, je schopen vázat se elektrostaticky na negativně nabitou buněčnou stěnu bakterií a tím narušovat její funkce. Mezi nevýhody chlorhexidinu patří jeho hořká chuť a hnědé zbarvení zubů, ke kterému dochází při časté aplikaci. Chlorhexidin se obvykle aplikuje ve formě roztoku, gelu, žvýkacích tablet, pastilek a nejčastěji ve formě ústní vody.

Triclosan

Triclosan je antimikrobiální látka ze skupiny bis-fenolů účinná proti širokému spektru mikroorganismů, proti plísním, kvasinkám a původcům malárie a toxoplasmosy. Působí protizánětlivě díky inhibici cyklooxygenasy a lipooxygenasy a také snížením tvorby významných prozánětlivých faktorů. Narozdíl od antiseptických látek, jako je chlorhexidin, vykazuje triclosan vyšší rozdělovací koeficient a díky tomu vyšší prostupnost tkáněmi. Triclosan má prokazatelně pozitivní vliv na snižování tvorby zubního plaku, zlepšuje projevy zánětu dásní, působí proti vzniku zubního kazu, zubního kamene a proti zápachu z úst bez toho, aby docházelo ke změnám původní mikroflóry v dutině ústní. Je obsažen v zubních pastách, ústních vodách, pleťových vodách a mýdlech. V současné době však u nás není registrován žádný přípravek pro orální použití s triclosanem jako účinnou látkou, kromě zubních past.

Tridekanamin (Tridecanamini hydrogenadipas)

Jedná se o alifatický amin, který působí antibakteriálně a také proti kvasinkám. Nejčastěji se používá při akutních i chronických zánětech dýchacích cest, je vhodný jako doplněk antibiotické léčby. Lze jej podávat např. v  pastilkách obsahujících 5 mg tridekanaminu.

Amylmetakresol (Amylmetacresolum)

Amylmetakresol je antiseptikum, které působí baktericidně proti bakteriím vyvolávajícím infekce dutiny ústní a mandlí, působí také proti některým virům a kvasinkám. Používá se při zánětech sliznice dutiny ústní a dásní, bolestech v krku, angínách a zánětech dýchacích cest. Tato účinná látka se nachází v pastilkách, kde je obsažena v množství 0,6 mg spolu s dichlorbenzenmethanolem a lidokainem. Forma spreje obsahuje

2,92 mg amylmetakresolu v 1 ml roztoku.

Genciánová violeť (Methylrosanilinii chloridum)

Genciánová violeť je trifenylmethanové intenzivně fialové barvivo s mírným antiseptickým účinkem. Působí proti grampozitivním kokům, zejména proti Staphyloccocus aureus, vykazuje také účinek antifungální. Používá se k léčbě kandidóz, aftózní stomatitidy a dalších ústních chorob. Její výhodou je relativně malý výskyt iritací a účinnost i ve styku s tělesnými exsudáty. Aplikuje se v roztoku, který je na našem trhu dostupný jako 0,5% vodný roztok nebo jako 2% vodno-ethanolický roztok.

Nesteroidní antiflogistika

Benzydamin (Benzydaminum)

Benzydamin je nesteroidní antiflogistikum, které narozdíl od ostatních látek z této skupiny, jež jsou kyselé povahy, má charakter slabé báze. Konkrétní mechanismus účinku není zcela objasněn – málo nebo prakticky vůbec neinhibuje syntézu prostaglandinů, daleko významnější je inhibice cytokinů, tvorby oxidativních produktů neutrofilů a TNF α. V současnosti je za dominantní považován jeho stabilizující efekt na buněčné membrány neutrofilních granulocytů. Rozhodující pro účinek benzydaminu je jeho tkáňová koncentrace – pro optimální účinek v dutině ústní je potřeba dosažení 30 – 100 μmol/l. Vykazuje nespecifickou antibakteriální aktivitu. Působí i na řadu bakterií, které jsou rezistentní k antibiotikům, jako je ampicilin nebo tetracyklin, s nímž navíc působí synergicky. Benzydamin ve formě ústní vody se používá k léčbě tonsilitid a faryngitid, kde prokazatelně snižuje bolestivost, otok i zarudnutí a usnadňuje tak polykání. Také je často aplikován při léčbě dysphagií a u zánětů ústní sliznice po orofaryngeální chemoterapii. Díky strukturální podobnosti s lokálními anestetiky blokuje sodíkové kanály a tím snižuje bolestivost v místě zánětu (terapie gingivitid, aftů). Na našem trhu je dostupný ve formě 0,15 % orálního roztoku ke kloktání nebo potírání, ve formě 0,15 % a 0,3 % spreje a ve formě 0,5 % zubní pasty. Pastilky jako zástupci pevné lékové formy určené k rozpouštění v ústech obsahují obvykle 3 mg benzydaminu.

Flurbiprofen (Flurbiprofenum)

Flurbiprofen je nesteroidní antiflogistikum, které neselektivně inhibuje cyklooxygenázu. Kromě typického analgetického, antipyretického a antiflogistického účinku vykazuje i účinek fungistatický (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton). Citlivé na flurbiprofen jsou rovněž kvasinky (Candida albicans) nebo bakterie (Staphylococcus aureus). Na našem trhu se flurbiprofen vyskytuje jako účinná látka v pastilkách obsahujících 8,75 mg účinné látky v jedné pastilce.

Cholin salicylát (Cholini salicylas)

Cholin salicylát je nesteroidní antiflogistikum s antiflogistickým, antipyretickým a lokálně anestetickým účinkem. Účinkuje stejně jako ostatní nesteroidní antiflogistika blokádou syntézy prostaglandinů. Používá se k léčbě bolesti při zánětlivých nebo vředovitých onemocněních v dutině ústní a při prořezávání zubů u dětí. V kombinaci s antiseptikem cetalkonium chloridem se nachází v přípravku obsahujícím 87,1 mg cholin salicylátu na 1 g gelu.

Kortikosteroidy

Triamcinolon, dexamethason (Triamcinoloni acetonidum, Dexamethasonum)

Triamcinolon i dexamethason jsou účinné glukokortikoidní hormony se silným protizánětlivým, vazokonstrikčním a antiproliferativním účinkem. Triamcinolon a dexamethason se používají u neinfekčních zánětlivých, erozivních nebo ulcerózních lézí ústní sliznice. Navzdory řadě nežádoucích účinků je triamconolon lékem první volby u autoimunitních onemocnění, jako je např. orální lichen planus. U kortikosteroidů je třeba vždy zvažovat jejich použití kvůli řadě vedlejších účinků, jako jsou poruchy minerálního metabolizmu, cukrovka, gastritidy, Cushingův syndrom nebo závislost díky změnám v endogenní produkci hormonů. Kortikosteroidy efektivně prostupují dlaždicovitým epitelem, na druhou stranu ale minimálně přestupují do systémového oběhu. Ke specifickým efektům u lokálního užití patří změny v mikroflóře dutiny ústní, způsobené imunosupresivními vlastnostmi kortikosteroidů, které mohou vést např. k rozvoji orálních kandidóz. Kortikosteroidy mohou být aplikovány ve formě ústní vody, masti, gelů, depotních preparátů pod léze nebo tablet. V současné době u nás není registrován lék obsahující triamcinolon, který by byl přímo určen pro použití v dutině ústní. Dexamethason je obsažen v koncentraci

1 mg účinné látky na 1 g orální pasty.

Lokální antibiotika

a chemoterapeutika

Hexetidin (Hexetidinum)

Hexetidin je chemoterapeutikum se širokým antimikrobiálním spektrem. Kromě baktérií bylo prokázáno jeho působení také na kvasinky. Ve formě spreje je vhodné hexetidin používat po chirurgických zákrocích v dutině ústní, kdy dočasně nahrazuje běžné čistění zubů. Zabraňuje tvorbě zubního plaku a působí preventivně proti případné bakteriální kontaminaci. Hexetidin je u nás dostupný v koncentraci 0,1 % kloktadla a roztoku pro ústní výplachy a ve formě orálního spreje obsahujícího 1,92 mg hexetidinu v 1 ml roztoku.

Fusafungin (Fusafunginum)

Fusafungin je peptidové antibiotikum, které účinkuje bakteriostaticky na řadu patogenních mikroorganismů. Nezávisle na těchto účincích vykazuje také vlastnosti protizánětlivé. Pravděpodobný mechanismus tohoto působení spočívá ve zvýšení aktivity NK buněk, stimulaci lymfocytů k produkci IL-2 a inhibici prozánětlivých cytokinů. Díky tomu je fusafungin vhodný k léčbě faryngitidy, tonsilitidy nebo bolesti v krku s omezenou možností léčby antibiotiky, steroidy nebo protizánětlivými léčivy. Fusafungin je dostupný v topické formě jako nosní nebo orální sprej v tlakovém obalu obsahujícím 5 mg v 1 ml roztoku, tedy

125 mg v jedné odměřené dávce. V současnosti není jeho další používání doporučeno z důvodu nízké účinnosti a vysokému riziku vyvolání alergické reakce.

Lokální antimykotika

Klotrimazol (Clotrimazolum)

Klotrimazol je imidazolový derivát s širokým antifungálním spektrem. Jeho účinek spočívá v inhibici sterol 14-α-demethylasy, mikrosomálního enzymu závislého na cytochromu P-450. Dále blokuje influx vápníku do jaderných buněk a vápníkem aktivované K+-kanály v erytrocytech, díky čemuž reverzibilně inhibuje buněčnou proliferaci. Je považován za léčivo první volby v léčbě a profylaxi orálních a vaginálních kandidóz. Lokálně je velmi účinný, mimo jiné i u kandidóz doprovázejících onemocnění AIDS. Clotrimazol je ve světě běžně dostupný ve formě pastilek, které se ale musí aplikovat až pětkrát denně po dobu 14 dnů, proto je snaha vyvinout lékovou formu, např. ve formě bukálního bioadhezivního filmu, která by umožňovala prodloužené uvolňování léčiva. Na našem trhu neexistuje clotrimazol dostupný v lékové formě určené přímo pro použití v dutině ústní, proto se používají vaginální tablety s obsahem 100 nebo 200 mg clotrimazolu.

Nystatin (Nystatinum)

Nystatin je makrolidové antibiotikum ze skupiny polyenů. Má široké spektrum antifungální účinnosti, je neabsorbovatelné. Mechanismus účinku spočívá ve vazbě na steroly buněčné membrány, díky které dochází k ovlivnění buněčné permeability a vylití buněčného obsahu. V současné době patří mezi základní léčiva používaná k léčbě orální kandidózy. Používá se ve formě ústní vody obsahující suspendovaný nystatin. Je dobře snášen i u imunodeficientních pacientů s vysokým rizikem rozvoje kandidózy, u kterých se podává z profylaktických důvodů – vzniká na něj mnohem méně rezistence než na azolová antimykotika. V současné době není u nás registrován lék s touto účinnou látkou vhodný pro orální podání.

Natamycin nebo-li pimarycin (Natamycinum)

Natamycin je polyenové antibiotikum s antifungálními účinky, jež vykazuje nízkou toxicitu vůči savčím buňkám. Mechanismus účinku natamycinu je odlišných od ostatních polyenových antimykotik, interaguje totiž s ergosterolem, ale narozdíl od příbuzných látek nemění permeabilitu buněčné membrány. Ergosterol má v buňce více funkcí, mimo jiné se účastní endocytózy, která je klíčová v procesu klíčení spór. Používá se k léčbě onemocnění, jako je např. bronchopulmonální aspergilóza nebo mykotická keratitida a dalších povrchových onemocnění způsobených houbovitými původci. Na našem trhu nejsou v současné době registrovány léčivé přípravky s touto účinnou látkou určené pro orální podání.

Současná moderní farmakoterapie sliznice ústní dutiny se zaměřuje na co nejcílenější léčbu a odstraňování vyvolávající příčiny onemocnění. Důležitou a nedílnou součástí velkého množství léčebných postupů však stále zůstává mírnění pro pacienta nepříjemných projevů spojených s propuknutím ústní choroby. Moderním trendem poslední doby je i vývoj nových lékových forem, jejichž cílem je zvyšování pacient compliance pomocí zlepšeného komfortu užívání, mírnění nežádoucích účinků nebo zjednodušování aplikačního schématu.