PHARMA NEWS - odborný časopis

Jak toto téma správně uvést? Jak přesvědčit Vás lékárníky, že toto téma byste rozhodně neměli v časopise minout? Napadá mě jeden velmi starý výrok: „Bože, chraň mě od přátel, od nepřátel se uchráním sám!“ Toto přísloví se nejčastěji spojuje s Ludvíkem XIV., který měl sice na mysli lidské bytosti, ale v podstatě je to platné i obecně. 

O čem tedy budeme mluvit? O riziku, o kterém neví laická veřejnost vůbec nic, farmaceuti spíše nic, něco málo zdravotní sestřičky a něco málo lékaři. Vypadá to, že Vás chci vyděsit? Ve své podstatě ano. Nejde ani tak o to vyvolat paniku, spíše o to, abyste vy lékárníci, kteří to mohou ovlivnit, měli tuto problematiku stále na mysli, kdykoliv jste v kontaktu s pacienty svých lékáren.

ZAČNEME PĚKNĚ OD ZAČÁTKU…

Klostridiová kolitida, kolitida vyvolaná klostridiemi. Jak jednoduchá definice. Většina z nás má povědomí o tom, co je to kolitida. Zdravotnické obory, ať už lékaři, sestry, či farmaceuti se učí o kolitidách různého charakteru. Většinou ve spojitosti s vředy, Crohnovou chorobou, etc. Krátkodobým střevním onemocněním jakéhokoliv charakteru, trpěl určitě každý z nás. Průjmy jsou příznakem i jednoduché dietní chyby. V některých disponovaných měsících pak převládají například střevní chřipky a takzvané „Cestovatelské průjmy“.

„ŘÍDKÝ PŘÍPAD S HUSTÝM BĚHÁNÍM“

Průjem, ať už jakéhokoliv původu, je jeden z velmi nepříjemných zdravotních zážitků člověka. Omezí to prakticky veškerou denní činnost – volný pohyb, jídlo, práci, často i pitný režim a spánek. Průjem se nedá označit jako onemocnění, je to nespecifický příznak, který pouze upozorňuje na zdravotní problém ve střevním traktu. Patogeny, vyvolávající střevní průjmy jsou shrnuty v Tabulce 1. Inkubační doby se mohou v některých případech odlišovat od normálu. Rizikem průjmových onemocnění je hlavně velká ztráta tekutin. Dehydratace je jednou z příčin možných úmrtí převážně geriatrických pacientů a pacientů zdravotně rizikových skupin.

FLEMINGŮV ODKAZ

Roku 1928 objevil sir Alexander Fleming penicilin. Byl to první krok k vítězství nad tehdy neřešitelnými bakteriálními onemocněními. Než začal být tento lék k dispozici všem lidem, uplynulo ještě pár let a přispěli k tomu i další vědci: sir Howard Walter Florey a sir Ernst Boris Chain.
V roce 1945 získali všichni tito vědci Nobelovu cenu v oblasti medicíny za „Objev penicilinu a jeho léčivého účinku na různé infekční choroby“. Penicilin se stal prvním lékem nové skupiny léčiv antibiotik. Za Druhé světové války pak zachránil tento objev mnoho životů.

ANTIBIOTIKA VŽDY A VŠUDE

Infekce, nejčastěji horních cest dýchacích. Před pár lety jsme si vleklé nachlazení, či chřipku, angínu prostě nedovedli představit bez antibiotik. Reakce pacienta, čekajícího v přeplněné lékárně obvodního lékaře, když nedostal antibiotika, byla asi taková: „Paralen a kapky do nosu jsem si mohl koupit v lékárně sám a nemusel jsem trčet u doktora.“ Pokud antibiotika dostali, byla to pro ně jakási satisfakce a důkaz toho, že jsou opravdu nemocní. Efekt tedy velmi často psychologický, než medicínský. „Neléčená rýma trvá sedm dní a léčená týden.“ Dnes už jsou lidé opatrnější, jak lékaři, tak pacienti. Naštěstí neplatí, že pokud nedostanete antibiotika, nejste nemocní. Nicméně nadužívání antibiotik je v dnešní době stále velký problém. Tato extrémní spotřeba, mnohdy zbytečná, může pacientovi přivodit spoustu zdravotních potíží. Střevními potížemi počínaje, přes vaginální infekce u žen, poruchou imunitního systému konče. A samozřejmě nesmíme zapomenout na vznikající rezistenci a mnohdy ztrátu jediné možnosti, jak bojovat proti bakteriální nákaze. Problematiku antibiotik jsme už diskutovali v některém z minulých čísel. Pojďme se tedy zaměřit na vztah antibiotik a klostridiové infekce.

POSTANTIBIOTICKÉ PRŮJMY

Jedním z problémů antibiotik, kterého přibývá, jsou postantibiotické průjmy. Většina pacientů už má v podvědomí, že je dobré užívat při antibiotické léčbě nějaká probiotika. Ale pod pokličku této problematiky se většinou už nikdo nepodívá. Většina postantibiotických průjmů je nespecifického původu, ale pětina těchto potíží je způsobena právě klostridiovou bakterií - CDAD (Graf 1). 

…TAK SI JI KONEČNĚ UKAŽME

Klostridie jsou grampozitivní anaerobní bakterie tyčkového tvaru. Vyskytují se ve vegetativní formě, nebo v klidové formě spor. V přírodě je možné je nalézt v půdě, na rostlinách a v prachu. Různé druhy klostridií jsou původci onemocnění jako tetanus, botulismus, plynatá sněť, etc.
Clostridium dificille (Obrázek 2) se vyskytuje přirozeně v tlustém střevě člověka, a to asi u 5-10 % populace. U dětí je tento výskyt častější než u dospělého člověka. Pokud dojde k přemnožení, může to pro člověka znamenat až smrt. Clostridium difficile, známá od roku 1935, byla v roce 1978 definována jako původce postantibiotického průjmu a těžších forem tohoto onemocnění - pseudomembranózní kolitidy. V roce 1981 byly definovány toxiny, které tato bakterie produkuje. Toxin A (enterotoxin) a toxin B (cytotoxin). Po roce 2000 se začaly objevovat první zmínky o mnohem závažnějších formách onemocnění. Hypervirulentní kmeny jsou velice zákeřné a nevypočitatelné.

KTERÁ ANTIBIOTIKA JSOU „NEJHORŠÍ“? 

Některá antibiotika jsou zákeřnější než jiná. V sedmdesátých letech byl za výskyt postantibiotických průjmů zodpovědný klindamycin, v letech osmdesátých to byl cefalosporin. V dnešní době patří prvenství v patogenezi postantibiotického průjmu způsobeného Clostridium difficile fluorochinolonům. Četnost výskytu kolitidy v závislosti na druhu ATB je shrnuta v Tabulce 2.
Antibiotika uvedená u ojedinělého výskytu se pak velmi často používají právě k léčbě klostridiové kolitidy.

JAK JI POZNÁM?

Klostridie, jak již bylo řečeno, produkuje dva druhy toxinů. Toxin A (enterotoxin) je odpovědný za hypersekreci tekutin a hemoragicko-zánětlivý proces na sliznici napadeného střeva. Toxin B (cytotoxin) ovlivňuje aktinový cytoskelet buňky a vyvolává apoptózu. Navenek se klostridie projevuje v první fázi jako obyčejný průjem, dochází k velké ztrátě tekutin. K dalším příznakům se ovšem přidává porušení sliznice střeva, riziko krvácení, riziko protržení střeva a zánětu pobřišnice. Dále vznikají vředy, může docházet až k paralýze střeva a celkové intoxikaci organizmu. Diagnóza se provádí stanovením toxinů, protože střeva mohou být často osídlena netoxigenními formami klostridií, a tak test na přítomnost bakterie by nebyl dostatečně průkazný. K diagnostice se využívá nejběžněji test ELISA. Testy se provádějí vždy třikrát po sobě, většinou po 48 hodinách. Bakterie má někdy schopnost se tzv. „schovat“ a při jednom negativním testu ještě nemusí být záruka, že nejsou ve střevě přítomny její toxiny.
Endoskopie je vzhledem k invazivitě vyšetření u CDAD (Clostridium difficile associated diarrhea) relativně kontraindikována. Je to z důvodu rizika poškození či protržení napadeného střeva. Vzhled napadeného střeva je vidět na Obrázku 3. Ve fázi počínajícího průjmu nejsou na sliznici střeva patrné žádné specifické změny, pouze otoky a zarudnutí ukazující na zánět. Pokud dosáhne onemocnění fázi tvorby pablán, je pak endoskopie prakticky stoprocentně citlivá pro určení diagnózy. Pablány jsou charakteristické žluté barvy a velikosti cca 5 mm a po jejich stržení je na spodině patrný vřed. Vhodný je také odběr bioptického vzorku, který ukazuje na nekrózu epitelu v místě pablány a zánětlivou infiltraci. Klostridie je zákeřná právě v neznalosti a neinformovanosti pacientů. Průjem daný dietní chybou většinou ani neřešíme. Postantibiotický průjem se snažíme regulovat současným užíváním probiotik. CDAD přijde, pak na chvíli zmizí příznaky, aby se projevila znovu a v silnějších projevech. Bolesti břicha, křeče, krvácení. To vše může pacienta pěkně vyděsit. Zvláště pak to krvácení, vzhledem k četnosti rakoviny tlustého střeva v ČR.

RIZIKOVÉ FAKTORY

Samozřejmě klostridiovou kolitidu nedostaneme jen tak na počkání. Nejčastěji je způsobena užíváním určitých skupin antibiotik. Shrňme si teď ty nejdůležitější faktory, které ovlivňují výskyt CDAD: 
• četnost preskripce a užívání antibiotik 
• onkologická onemocnění 
• ulcerózní kolitida 
• pacienti na hemodialýze 
• útlum střevní motility 
• snížená kyselost žaludečního sekretu 
Mimo tyto lékařské faktory sem patří samozřejmě také věk. Geriatričtí pacienti, obecně pacienti nad 65 let jsou mnohem více náchylní jak k infekci, tak hlavně k mnohem výraznějšímu průběhu onemocnění. Také jsou to právě starší lidé, kteří na toto onemocnění umírají.

SMRT JEDINCE JE TRAGÉDIE, SMRT TISÍCŮ UŽ JEN STATISTIKA 

O tom jsem se vlastně ještě nezmínila, že? Na klostridie se také umírá, nejen v zahraničí, ale i v České republice. Nejčastěji postihuje právě geriatrické pacienty, protože jejich organizmus si hůře poradí právě s tou velkou ztrátou tekutin. Obecně se rozlišuje smrt do dvou skupin, první – kdy pacient zemřel na onemocnění samotné a druhá – kdy pacient měl jiné zdravotní potíže a zemřel následkem více faktorů. V Grafu 2 je znázorněn počet úmrtí na klostridie během posledních let v Anglii. Pokud se ale podíváme na rok 2007, tak 4056 pacientů zemřelo následkem pouze tohoto onemocnění a dalších více jak 4000 zemřelo na jiné onemocnění ale s přítěží klostridií. Víte, kolik lidí zemřelo na ptačí nebo prasečí chřipku? Riziko, které je permanentně medializováno. Problematika klostridií se do popředí moc nedostává, i když za poslední dva tři roky se to zlepšilo. V Anglii jsou kromě ribotypu 027 popisovány také typy 001 a 106. V Rakousku mezi roky 2003-2006 zemřelo na klostridiovou kolitidu 372 pacientů.

ABY TOHO NEBYLO MÁLO: NAP1/027 

Tak toto by se dalo shrnout dvěma slovy jako pozdrav z Ameriky. Tento kód je označení hypervirulentního kmene C.difficile, se kterým se přibližně od roku 2002 potýká Severní Amerika, ale už i Evropa a Asie. Jak bychom to shrnuli pro lepší představivost? 
• vyšší incidence CDAD 
• výrazně těžší průběh onemocnění 
• vyšší úmrtnost 
• tendence k relapsům 
• delší doba hospitalizace 
• napadá i nerizikové skupiny 
U posledního bodu se zastavme. Co znamená? Tento kmen se neomezuje na rizikové skupiny, k nemocným patří mladí lidé, těhotné ženy, ženy po porodu, ambulantní pacienti, pacienti bez užívání antibiotik. Tedy jedním slovem kdokoliv bez omezení. Mluvíme tu ne o jednotlivých případech, ale celých epidemiích vyvolaných bakterií C.difficile kmenem NAP1/027. Tento epidemický kmen byl pozorován v Americe, Kanadě, ale i v zemích Evropy, jako je Anglie, Nizozemí, Belgie, Francie, Německo. Tento kmen je označován jako epidemický, hypervirulentní a schopný hypersporulace. To znamená, že je schopen v podobě spor přežívat v zevním prostředí poměrně dlouhou dobu. To přináší ovšem také riziko nozokomiálních nákaz. V nemocničním prostředí přežívá až 5 měsíců a je odolný vůči běžným alkoholovým dezinfekčním prostředkům. Tedy než antibakteriální gel, je lépe na ruce použít klasické mýdlo a vodu. K dezinfekci povrchů jsou účinnější sporicidní přípravky na bázi chloru.

LÉČBA KOLITIDYU

CDAD je asi nejdůležitější včasná diagnóza. Pacient může fungovat s klostridií a přerušovanými příznaky i více jak čtvrt roku, než se přijde na to, co jej vlastně postihlo. Základní čtyři body léčby Clostridium difficile jsou: 

1) včasná diagnóza 
2) rehydratace, dietní opatření 
3) antibiotika účinná na CDAD 
4) přiměřená podpora zdravé mikroflóry 
Jak jsem se již zmínila, k léčbě se používají antibiotika, která nepodporují výskyt a pomnožení této bakterie. Používané látky a dávkování jsou shrnuty v Tabulce 3.
Metronidazol je lékem první volby u prvního a druhého výskytu onemocnění. Používá se hlavně u lehčích a středně těžkých forem a terapie by měla trvat 10-14 dnů. Vankomycin se používá spíše u těžkých forem, u opakovaných ataků, a pokud pacient nereaguje na léčbu metronidazolem.
Vzhledem k rizikům, která tato bakterie a její hypervirulentní kmen mohou přinést, hledají se stále nové možnosti, jak problematiku řešit. Zkoušení nových antibiotik, šetrných a přitom účinných proti bakterii je ve fázi testování poměrně dost. Zmínila bych se tu asi o rifamixinu, u kterého byla ale popisována asi 3 % rezistence, kombinace vankomycinu a rifampicinu, či difimicin – úzkospektré nevstřebatelné baktericidní antibiotikum, které je šetrné vůči běžné střevní mikroflóře, ale s vysokou aktivitou proti C.difficile. Ještě bych tu ráda zmínila jednu alternativu. Je to něco, s čím jsem se dříve vůbec nesetkala, a co ve vás možná vyvolá směs údivu a odporu. Ráda bych na tomto bodě uvedla fakt, jak vysoké riziko musí být, když se věda obrací i k takovýmto variantám. Jedním z problémů klostridií jsou recidivy (budu o nich mluvit později) a v prevenci těchto recidiv se testuje možnost transplantace stolice od zdravých příbuzenských dárců. Efekt byl prokázán u malého počtu pacientů, ale je tu riziko přenosu jiných infekcí a samozřejmě jsou tu etické aspekty této metody. 

JSEM RIZIKOVÝ PACIENT

Tuto větu si musí každý pacient vštípit do paměti, protože ji musí všude opakovat. Každý, kdo prodělal toto onemocnění, je rizikovým pacientem navždy. Platí pro něj tyto zásady: 
• doživotní riziko recidivy, rizikový pacient 
• preskripce antibiotika jen ve výjimečných případech 
• vyloučení antacid z medikace 
• vyloučení potravin obsahující kapsaicin a potravin vyvolávající nadýmání 
• probiotika, vláknina, deflatulencia
Kromě absence antibiotik a antacid, je velmi důležitá kvalitní životospráva a aktivní přístup k životu samému. V této situaci je také velmi důležitá edukace pacienta. Riziko je ve vysoké četnosti recidivy tohoto onemocnění. V této souvislosti se mluví nejen o recidivě, ale také o rekurencích. Přibližme si to asi takto: po přeléčeném akutním onemocnění jsou ve střevech přítomny spóry a může dojít k reinfekci. Tento stav se může projevit v různých časových prodlevách od ukončené terapie CDAD – dva dny, někdy až deset dnů, ale i dva týdny nebo dva měsíce. Až třetina vyléčených pacientů se s tímto problémem vracela.
Recidiva je u tohoto onemocnění také velmi vysoká. Jako by klostridie prostě věděla, že „tady se měla minule moc dobře a jsou tu vhodné podmínky pro život“. Pro pacienta to znamená velkou opatrnost. Co se týče budoucího užívání antibiotik, tak jen v opravdu výjimečných případech – řekla bych skoro ohrožení života – no možná to působí příliš teatrálně. S tím ovšem souvisí i další věc. Pokud pacient ví, že nesmí antibiotika, musí také myslet předem na to, aby se do takové situace nedostal. Co je tím myšleno? Prochladnutí, chřipky (pozor ATB nejsou účinná proti virům), angíny, záněty močového měchýře, atd. Znamená to, že pacient o sebe musí více pečovat a více předvídat rizika. Dalším faktorem jsou antacida – ta potlačují kyselé prostředí v trávicím traktu, ale právě to kyselé prostředí jaksi „drží na uzdě“ klostridie, se kterými se pacient může dostat do kontaktu.

PROBIOTIKA, PREBIOTIKA A VLÁKNINA 

Tak teď to bude zvláště důležité. Využití probiotik při užívání antibiotické léčby je už poměrně dlouho známo a i pacienti si už zvykli na tuto informaci a zaběhnutý postup. Tabulka 4 uvádí běžně používaná probiotika v doplňcích stravy. Já na tomto místě budu chtít tímto systémem lehce otřást. Protože riziko nesprávné volby má u klostridií jednu velkou nevýhodu, pacient má pocit, že dělá maximum a realita může být úplně jiná. Lidé užívají probiotika z různých důvodů. Tuto problematiku jsme již diskutovali v jednom z loňských čísel. U klostridiové kolitidy je kvalita probiotika velmi důležitá. Jsou totiž případy, kdy pacient i přes užívání probiotického preparátu onemocněl klostridiovou kolitidou po užívání rizikového antibiotika. Jak tedy s probiotiky ve vztahu ke klostidiím? Je několik důležitých aspektů: 
• u nejrizikovějších antibiotik musí být kvalita probiotika maximální 
• u samotné léčby (Vankomycin) je současné užívání probiotik zbytečné 
• obnovení mikroflóry po léčbě klostridií 
• vhodná je i kombinace probiotik s vlákninou 
• dodržování doporučeného dávkování
Pokud pacient užívá silné antibiotikum, měl by od první tablety současně užívat i probiotikum jako kompenzaci mikroflóry, kterou ATB ničí. Z toho důvodu je dobré probiotikum užívat ještě nějakou dobu po skončení léčby. Pokud je již kolitida diagnostikována, je současné užívání probiotika zbytečné, protože například Vankomycin zcela spolehlivě probiotika hubí. Naopak je vhodné probiotickou léčbu nasadit až po ukončení klostridiové léčby, kdy je naopak vhodné podpořit regeneraci střeva.
Vzhledem k následné citlivosti střeva je dobré věnovat zvýšenou pozornost jeho funkčnosti, vyvarovat se průjmům, zácpě a nadýmání. Proto je vhodná kombinace probiotik například s vlákninou, která udržuje střeva funkční a „čistá“ anebo s trávicími enzymy, které napomáhají zpracování potravy a minimalizují pocit nafouknutí a nadýmání, případně současné užívání deflatulencií.
Nakonec ještě poznámka ke koncentracím, dávkování a možnému předávkování. Obsah jednotlivých kmenů si většinou přečteme na obale. Ne všechny výrobky ale deklarují zaručený obsah po celou dobu exspiračních měsíců produktu. A tak se může stát, že probiotikum v „akci“ před koncem exspirace nemá požadovanou koncentraci. Problém může nastat i při nedodržení dávkování. Při předávkování Lactobacillus species může dojít u pacienta k bakteriémii a při předávkování se Saccharomyces boulardii zase k fungémii.

DŮLEŽITÁ ÚLOHA LÉKÁRNÍKA

A tady přicházejí na řadu lékárníci. Lidé si často chodí do lékáren pro radu a toto onemocnění je ohrožuje právě proto, že neví, že existuje. Pacientů, kteří chodí pro léky na průjem, kteří si přijdou vyzvednout antibiotikum nebo kteří řeší výběr probiotika, je spousta. Je na vás, jakou informaci si odnášejí.

CO ŘÍCI NA ZÁVĚR?

Toto onemocnění nesmíme podcenit, nemůžeme udělat vše, co by nám zaručilo, že nás neohrozí, ale můžeme udělat maximum, abychom se vyhnuli největším rizikům. 
• každý pacient by měl být upozorněn na rizika užívání antibiotik 
• nepodcenit žádné průjmové onemocnění 
• dodržovat maximální hygienu rukou a vést k tomu i pacienty 
• hygiena stravování 

A na úplný závěr: „Největší nebezpečí je to, o jehož existenci nemáme ani ponětí.“

RNDr. Lenka Grycová, Ph.D.

Poděkování patří panu doktoru Pavlu Polákovi, KICH, Lékařská fakulta MU a FN Brno, za cenné informace při zpracování tohoto tématu a za intenzivní snahu o zvýšení informovanosti laické veřejnosti o této problematice. 
Zdroje:
Vojtilová L, Husa P., Svoboda R.: Kolitida vyvolaná Clostridium difficile – rizikové faktory, hypervirulentní kmen a nové terapeutické možnosti, Česká a Slovenská Gastroenterologie a Hepatologie, 2009, 63, 180.
Bauer M.P. et al.: Community – onset Clostridium difficile – associated diarrhoeea not associated with antibiotik usage, The Netherland Journal of medicine, 2008, 66, 207.
Bauer M.P. et al.: Clostridium difficile: controversise and approaches, Current Opinion in Infectious Diseases, 2009, 22, 517.
Bauer M.P. et al.: Alternative strategies for Clostridium difficile infection, International Journal of Antimicrobial Agents, 2009, 33, 51.
Bauer M.P. et al.: Clinical and microbiological characteristics of community-onset Clostridium difficile infection in The Netherlands, European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, 2009, 15, 1087.
MacConnachie A.A. et al.: Faecal transplant for recurrent Clostridium difficile-associated diarrhoea: a UK case series, Q.J.Med., 2009, 102, 781.
Hookman P., Barkin J.S.: Clostridium difficile associated infection, diarrhoea and colitis, World Journal of Gastroenterology, 2009, 15, 1554.
Cartman S.T. et al.: The emergence of „hypervirulence“ in Clostridium difficile, International Journal of Medicinal Microbiology, 2010.