PHARMA NEWS - odborný časopis

PHARMA NEWS - odborný časopis

ONKOLOGIE – ÚVOD




ŽIVOT JE KRÁSNÝ, POKUD… …je dostatečně dlouhý. To, co nás, lidské bytosti, během života nejvíce děsí, jsou předčasná úmrtí. Pokud lidé umírají v mladém věku, působí to na nás ostatní velice negativně. Pokud se pak jedná o rakovinu, jsou naše negativní pocity ještě intenzivnější. Je to proto, že rakovina a průběh tohoto onemocnění v nás díky absenci kvalitních léků a vysoké úmrtnosti vyvolává pocity beznaděje.

NAUKA O NÁDORECH

Onkologie je nauka o nádorech, věnuje se definicím, diagnostice, léčbě, prognózám, prostě všemu, co se týká nádorů. Upřednostňovány jsou nádory zhoubné (maligní), tedy ty, které jsou označovány jako rakovina. Prioritou onkologů je včasná diagnostika a opravdu účinná léčba. To ovšem není úplně jednoduché. Nádory mohou postihnout prakticky jakýkoliv orgán lidského organizmu, a co se týče jejich počtu, jednotlivých typů je opravdu mnoho. Navíc každý nádor má svůj individuální růstový plán, čímž se množství zdravotních situací výrazně znásobuje. Jak se vyvíjí nádory a faktory, které je spouštějí, tak se vědci snaží stále zdokonalovat diagnostiku a léčbu. Bohužel tato rovnováha je posunuta ve prospěch nádorů, proto jsou nádory stále vysokým rizikem. A také proto jsou nádory druhým nejčastějším důvodem úmrtí v České republice.
Součástí studia nádorů je také zaznamenávání statistických údajů ve vztahu k lokalitám, životnímu prostředí, věku pacientů, etc. To napomáhá nalezení a eliminaci případných rizik pro ještě zdravé jedince.

TROCHA HISTORIE

Rakovina je často považována za počin civilizace. Jak dlouho lidé umírají na rakovinu? Kam až sahají první zmínky o rakovině? Kdy byl poprvé nádor definován? Odpověď není jednoduchá. Základem českého slova rakovina je opravdu rak, tedy říční zvířátko, které je v dnešní době na vymření. I anglické označení cancer znamená v běžném překladu raka. Pro informaci, která by toto zvláštní označení mohla vysvětlit, musíme opravdu hodně, hodně do minulosti. Synonymum raka má původ ještě v dobách před naším letopočtem. Literatura se mírně liší v tom, kdo byl autorem a tedy i v přesném datování – zda to byl v 5. století př.n.l. Hippokrates, nebo ve 2. století př.n.l. Galenos z Pergamu. Každopádně původní označení zdravotní komplikace bylo řeckého původu (karkínos – rak, karkínóma – karcinom). Toto označení vycházelo s popisu vzhledu pokročilého stavu rakoviny prsu, připomínající račí klepeto. 

DIAGNOSTIKA

Pokud bychom položili otázku, zda je z hlediska nádorů lepší žít v současnosti, nebo by to bylo lepší před 300 lety, asi by nebylo úplně jednoduché na takovou otázku odpovědět. Některé nádory jsou velice silně spjaty s prostředím a špatnými návyky, kterých se dříve tolik nevyskytovalo. Na druhou stranu dnešní moderní diagnostické postupy nabízí určení postižené tkáně ve velmi raných stádiích onemocnění. Pokud bychom ale otázku postavili na rozdílech posledních dejme tomu padesáti let, určitě je dobře žít právě teď. Diagnostické metody zahrnují spoustu různých přístupů k tomuto typu onemocnění. Patří sem biochemická vyšetření, histologické rozbory tkání, moderní zobrazovací metody. Některé tyto metody se rozvíjejí rychleji, některé pomaleji. Závisí to hodně na základních principech jednotlivých diagnostických technik. 

TUMOR MARKER – „BIOCHEMICKÁ STOPA“

 Označení tumor marker, nebo marker obecně, je pojem, který se v českém jazyce moc nepřekládá. V odborném medicínském světě se prostě využívá ve své anglické mutaci. Pokud bychom výraz chtěli přeložit do češtiny, pak to znamená označení přítomnosti nádoru. Tedy tumor marker lze definovat jako stopu ukazující na přítomnost nádoru v lidském těle. V zásadě bychom si tuto problematiku měli rozdělit do dvou kategorií. Tedy na přirozené markery a dodané látky vedoucí k odhalení nádoru.
A jak tento princip vlastně funguje? Každá lidská buňka představuje samostatnou životaschopnou funkční jednotku. I nádorová buňka, přestože vykazuje schopnost více či méně neregulovatelného růstu, je živou jednotkou s běžnými metabolickými vlastnostmi živočišné buňky. Tumor marker může být látkou, kterou lze stanovit v krvi, moči, nebo tkáních, kde se běžně nevyskytuje a lze ji detekovat nějakou biochemickou metodou. Tyto látky mohou být produkovány přímo nádorovou tkání, ale i tkání nenádorovu, a to jako reakce na přítomnost nádoru v organizmu. Markerem může být antigen, enzym, cytoplazmatický fragment uvolněný po rozpadu buňky. Další možností jsou látky, které se vyskytují v organizmu za fyziologických podmínek. Následkem přítomnosti nádorové tkáně ale dochází k jejich nadprodukci. Některé markery jsou specifické ve vztahu ke konkrétním nádorům, jiné pak ukazují pouze obecně na přítomnost nádorové tkáně. Ideální tumor marker bohužel stále neexistuje. Nicméně pokud by tomu tak bylo, musel by splňovat tato kriteria: 
• produkce pouze při maligních onemocněních 
• orgánová specifita 
• vysoké koncentrace umožňující laboratorní stanovení 
• korelace koncentrace s velikostí a stadiem nádoru 
• umožňující prokázat efekt léčby a následnou prognózu 
• průkaznost zbytkové nádorové tkáně Vzhledem k nedostatečné kvalitě jednotlivých markerů, přistupuje se ke kombinování více substancí , což zvyšuje kvalitu takto získané informace. Mimo toto obecné rozdělení z hlediska diagnostiky lze jednotlivé markery klasifikovat podle několika dalších kritérií a třídit je tak do skupin podle velmi specifických vlastností: 
• způsob průkazu jejich přítomnosti 
• chemická struktura substance 
• funkce z biochemického hlediska 
• orgánová specifita markeru 
Způsob průkazu přítomnosti markerů jsme již zmiňovali, jedná se o místo nalezení markeru, tedy krev a moč (biochemické vyšetření), nebo tkáň (histologické vyšetření tkáně získané buď biopsií, nebo extrakcí části tkáně postiženého orgánu). Z chemického hlediska jsou markery velice různorodé. Jedná se o látky ze skupiny sacharidů, proteinů i lipidů. Tyto látky zastupují biochemické funkce antigenů, enzymů, hormonů, receptorů, etc. Míru vhodnosti využití diagnostiky tumor markerů uvádí Tabulka 2. Systém tumor markerů je stále ve vývinu. Hledají se nové techniky, biochemické postupy i detekční látky. Na výzkumech se podílí vědci z celého světa. Česká republika v tomto směru nijak nezaostává. V roce 2006 získala Masarykova univerzita v Brně patent za odhalení zajímavých vlastností alkaloidu makarpinu, který lze použít jako barvící látku ke značení nukleových kyselin. Této velice specifické vlastnosti lze využít právě při diagnostice nádorových tkání. BIOPSIEBiopsie je dlouhodobě používaná metoda, kdy dochází k vyšetření malého množství tkáně za života pacienta. Této metody se užívá z důvodů diagnostických, k určení prognózy, nebo úspěšnosti léčby (po chirurgickém zákroku či chemoterapii).

ZOBRAZOVACÍ METODY

Tyto metody jsou nedílnou součástí diagnostiky nádorových onemocnění. Využívají se stejným způsobem jako třeba biopsie, tedy k určení diagnózy, průběhu i úspěšnosti léčby. Ne všechny metody jsou vhodné pro všechny typy nádorů, ale jejich kombinace s ostatními uvedenými diagnostickými metodami poskytují ucelený obraz aktuálního zdravotního stavu diagnostikovaného pacienta. Nejčastěji jsou to radiodiagnostické metody, užívané buď samostatně, nebo s využitím kontrastních látek. Některé tyto metody jsou také zařazeny do programu prevence v České republice.Přestože všechny uvedené metody jsou velice šetrné a bezpečné, přesto mohou být v některých případech kontraindikovány, což vychází z podstaty jejich technologických principů.
Tak například magnetická rezonance probíhá v poměrně silném magnetickém poli, proto jsou z tohoto vyšetření vyjmuti pacienti s kardiostimulátory, defibrilátory, ušními implantáty, umělými srdečními chlopněmi. Dále je vyšetření nevhodné pro pacienty s jakýmikoliv kovovými součástmi v organizmu a těhotné ženy.
U CT je důležitý fakt, že jsou podávány kontrastní látky, proto je sledována alergická reakce například na jod. V takovém případě je buď vhodné od metody ustoupit, nebo podávat antihistaminika tlumící alergickou reakci. CT má desetinásobně vyšší radiační zatížení než rentgen, proto platí kontraindikace pro těhotně, tak jako u běžného rtg vyšetření. 

KLASIFIKACE NÁDORŮ – DŮLEŽITÉ JE MÍT SYSTÉM 

Jak již bylo řečeno, nádorů je nepřeberné množství a možných způsobů klasifikace také. Sledovaných parametrů je velké množství a zahrnují jak samotné nádory, tak jejich výskyt v dané lokalitě, stejně jako například etnologické aspekty. Pokud bychom přistoupili k tomu opravdu nejjednoduššímu dělení nádorů, získali bychom tyto tři základní skupiny: 
1) nepravý nádor 
2) pravý benigní nádor 
3) pravý maligní nádor 
Toto dělení nám ovšem nepřinese mnoho informací, snad jen potenciální riziko smrti v případě nádorů maligních. To, co nás zajímá nejvíce na samotných nádorech, jsou tyto parametry: 
• morfologie 
• biologie 
• lokalizace 

MORFOLOGIE A DALŠÍ ASPEKTY

Klasifikací a zařazením podle morfologických vlastností se zabývá kódovací systém ICD-O neboli International Classification of Diseases for Oncology. Tato klasifikace se používá už desítky let, v roce 1987, kdy nakladatelství Avicenum vydalo svou publikaci týkající se základů klasifikace nádorů, byly poznatky ICD-O již zahrnuty do prezentovaného systému. Nádory zahrnují klasifikační kódy M8000 až M9999. To tedy znamená 2000 morfologicky odlišných nádorů, považovaných za samostatně definovatelné onemocnění. V současné době se používá již 3. verze tohoto morfologického kódovacího systému, která je platná od roku 2001. Její poslední aktualizace proběhla v květnu minulého roku. Tabulka 4 uvádí některé typy nádorů z hlediska morfologie. Mimo základní čtyřčíslí, které vyjadřuje morfologii nádoru, lze za lomítkem uvádět ještě číslo páté, které definuje biologický aspekt nádoru – jeho benigní či maligní charakter (Tabulka 5). Biologický aspekt sděluje velice důležitou informaci, a to míru poškození a míru rizika jakéhokoliv nádoru. To zahrnuje i riziko smrti, které je u nádorových onemocnění velice vysoké. Označení benigní vychází z latinského slova bene – dobře, zatímco maligní z latinského slova male – špatně. U benigního nádoru tedy mluvíme o nezhoubném nádoru nebo novotvaru, u maligního (zhoubného) nálezu se pak velmi často používá označení rakovina. Pokud se jedná o nádor označovaný jako Carcinoma in situ, znamená to pak, že nádor je lokalizován v místě svého vzniku, bez toho že by přesahoval do okolních tkání. U takových nálezů je pak v případě včasné diagnostiky velká šance na úspěšné vyléčení, stejně jako u nádorů benigních. Laická veřejnost tyto rozdíly moc nevnímá, nebo naopak až moc. Pacienti mnohdy nebývají dostatečně informováni, což může, ale také nemusí být ku prospěchu léčby.
Pokud bychom chtěli definovat i stupeň malignity, lze tak učinit v rámci škály 1-4, tzn za lomítkem se pak objeví /31 - /34, kde 1 představuje nejmenší riziko a 4 nejvyšší. 

TNM KLASIFIKACE

Co je to TNM systém? Tento klasifikační systém byl vyvinut, aby podával kompletní informace o stavu nádoru – T (tumor), N (node-uzlina) a M (metastasis). Tento systém byl vytvořen ve Francii v letech 1943 – 1952. Z toho je patrné, že problematice nádorových onemocnění a jejich třídění se vědci věnují opravdu dlouho. Na přelomu 20. století UICC (Union for International Cancer Control) založili Výbor pro nádorovou nomenklaturu a statistiku. Od tohoto okamžiku se lékaři a vědci intenzivně věnují třídění a přesným popisům jednotlivých nádorů, což napomáhá jak při jejich diagnózách a léčbě, ale ze získávaných dat vychází i možnosti prevence a včasné diagnostiky. Cílem všech těchto systémů a aktivit je jediné – záchrana lidského života.
Aktuálně se ke klasifikaci nádorů využívá verze klasifikace TNM-7 (2009), která je v České republice platná od roku 2011 a navazuje na předchozí verzi 6. Některé informace zůstaly beze změny, někde byly provedeny drobné úpravy (Tabulka 6). 

„TYPING, GRADING A STAGING“ 

U nádorových onemocnění je důležité jak makroskopické, tak mikroskopické hledisko. V této souvislosti byly zavedeny pojmy typing, grading a staging. Které se používají posledních nejméně 40 let. 
„Typing“ zahrnuje základní histologické určení nádoru a podílí se na určení diagnózy. Je založen na mikroskopickém vzhledu nádorové tkáně a lze díky němu určit jeho základní morfologické zařazení. 
„Grading“ určuje u nádorových buněk stupeň diferenciace nebo dediferenciace. Jeho princip vychází z cytologického charakteru tkáně, zvláště pak jaderných znaků. Grading není jednotný ve své klasifikaci. Každý klasifikační systém nabízí jinou škálu. 
Výše zmiňovaný systém klasifikace morfologie ICD- -O zahrnuje čtyřstupňovou gradingovou škálu (viz stupeň malignity /31 - /34). Naproti tomu TNM klasifikace používá pouze třístupňový grading. informace vychází z klinického, makroskopického i mikroskopického nálezu. Poskytuje tak informace o lokalizaci, velikosti a progresi choroby. Data stagingu jsou následně základem klasifikace TNM systému. MKN KLASIFIKACEO této klasifikaci jsme se už zmiňovali u insomnie. MKN 10 (Mezinárodní klasifikace nemocí) verze 10 je platná od 1. 1. 2009 a vychází z originálu vydaného v roce 2008 Světovou zdravotnickou organizací (WHO) – International statistical classification of diseases and related health problems ICD 10, Volume 1, 2nd ed. 2008. Dle této klasifikace jsou nádorová onemocnění označena C00 – C96 a jejich dělení v podstatě koresponduje s TNM klasifikací. 

MOŽNOSTI LÉČBY

Teď se dostáváme k tomu nejpodstatnějšímu, a to k léčbě nádorů. Máme za sebou základní diagnostiku, přesné určení nádoru a jeho statistické údaje a je tedy na místě přikročit k léčbě. Zde je potřeba uvést jednu základní skutečnost, lidský organizmus je individuální počin, a přestože byl nalezený nádor „zaškatulkován“ podle získaných informací, rozhodně to neznamená, že konkrétní pacient bude reagovat na léčbu podle statistického modelu. Tato skutečnost se dá pouze předpokládat. Léčebné metody pro onkologická onemocnění lze rozdělit do tří základních celků: 
• chirurgický zákrok 
• chemoterapie 
• radiační terapie 
Ve většině případů se ale jedná o kombinaci dvou, nebo dokonce všech tří metod k dosažení celkového výsledku. Na Obrázku 2 je možné vidět přípravu na ozařování pacienta.
Výsledek léčby je velice individuální ve vztahu ke konkrétnímu nádoru, jeho fázi v okamžiku diagnostiky a samozřejmě k pacientu samotnému. Zdravotní stav pacienta, myšleno tím mimo nádorové onemocnění, hraje v léčbě nádoru velkou roli. Týká se to věku, tělesné konstituce a pohlaví.
Etnologické hledisko se týká více statistiky výskytu některých konkrétních typů. Například u nádoru prsu jsou mnohem častěji postiženy „bílé“ ženy, než ženy z oblasti Afriky, nejméně pak je to u Hispánek a Asiatek. Zajímavostí na tom je fakt, že tyto statistické hodnoty přesně kopírují pravděpodobnost výskytu rakoviny kůže. 

CHIRURGICKÝ ZÁKROK NENÍ ŘEŠENÍ

 „Rakovinu nožem neporazíš“. Takto by se dal definovat postoj k chirurgickému zákroku u maligních nádorů. Chirurgický zákrok nabízí účinné řešení v případě nezhoubných nádorů, kdy je ložisko ohraničeno v postižené tkáni a lze jej bez problému chirurgicky vyjmout. U maligních forem nádoru a u metastazujících onemocnění je chirurgie zaměřena spíše na eliminaci počtu nádorových buněk, případně se chirurgický zákrok využívá k získání kontrolního vzorku pro histologické vyšetření. 

CHEMOTERAPIE

Asi nejčastěji využívanou metodou léčby nádorových onemocnění je chemoterapie. Nabízí řešení pro pacienty v raných stádiích nemoci, stejně tak bývá mnohdy jediným řešením pro pacienty v pokročilém stadiu rakoviny. Rozvoj chemoterapie je z hlediska všech tří léčebných metod asi nejmarkantnější. Oblast chemoterapie je zásobována jak zcela syntetickými látkami, tak deriváty látek přírodních, kde při základním výzkumu byly objeveny potenciálně využitelné vlastnosti a jejich chemickou úpravou mohou být tyto účinky znásobeny.
Chemoterapie se podává nejčastěji formou infůze, která obsahuje častěji kombinaci více účinných látek. Aplikace pouze jedné účinné látky není tak častá. Pacient může takovouto léčbu podstoupit buď ambulantně (v lehčích případech) nebo je hospitalizován, pokud to jeho zdravotní stav vyžaduje. Aplikací chemoterapie je více, ale ne všechny jsou využívány tak často jako infúze: 
• infuzní podání 
• tablety 
• nitrosvalové injekce 
• injekční aplikace do páteřního kanálu 
• injekční aplikace do dutin (břišní, hrudní) 
Látky, které jsou při léčbě formou chemoterapie podávány, jsou označovány jako cytostatika. Je to přesnější označení než chemoterapeutika (označení lze vztáhnout na chemické látky obecně). Principem cytostatik je působení na rychle se množící buňky v lidském organizmu. To sebou ovšem přináší i spousty nežádoucích účinků: 
• působí na všechny rychle rostoucí buňky, nejen na ty nádorové 
• vypadávání vlasů 
• anemie, suprese kostní dřeně 
• poškození sliznice GIT 
• nefrotoxicita, hepatotoxicita 
• kontraindikováno v těhotenství 
Snahou při nalézání nových cytostatik je jejich přísná specifita a nízká toxicita. Přehled základních skupin cytostatik používaných k léčbě nádorů nabízí Tabulka 7. 


OSOBNÍ PŘISPĚNÍ


Vědci na celém světě vnímají velmi intenzivně pocit beznaděje, který v této oblasti i přes už dosažené velké úspěchy v oblasti onkologie stále přetrvává. Jsou vyvíjeny stále nové a nové syntetické látky, je snaha modifikovat látky stávající. Jsou studovány neznámé rostliny, užívané mnohdy v lidovém léčitelství a hledá se pro ně uplatnění v onkologické léčbě. Snižuje se množství nežádoucích efektů a potencuje se efekt léčebný. Výsledkem je spousta zachráněných životů a… …stále to nestačí. Pacientů s rakovinou přibývá, možná že díky lepším diagnostickým metodám je toto onemocnění jen častěji odhaleno. Ale také jich více umírá. Kdybych měla spočítat na prstech jedné ruky všechny, kdo kolem mne umřeli na rakovinu, nestačilo by to. A pokud bych dostala za úkol takto spočítat všechny známé osoby, které takto zemřely, pak bych musela být chobotnicí…
Do jisté míry si lidé přitěžují sami. Špatná životospráva, jakýsi osobní blok řešit své zdravotní problémy. Často se můžete setkat s pacienty, kteří zastávají názor, že pokud jim rakovinu nikdo nediagnostikuje, tak nejsou nemocní. To je sice možné, ale jen u určitých typů onemocnění. Každý typ nádoru má jiný časový průběh a pozdní návštěva lékaře specialisty může mít fatální následky.
Příkladem takového přístupu ke zdraví je také fakt, že Česká republika se „pyšní“ vysokým počtem nemocných s rakovinou tlustého střeva. V roce 2005 to bylo skoro 8000 případů a z toho 4000 smrtelných. Padesátiprocentní pravděpodobnost přežití znamená každý druhý. Každý druhý pacient s rakovinou tlustého střeva umírá. Je opravdu vhodné nechat stud nebo jiné emoce zmařit svůj vlastní život? 

DOPLŇKOVÁ PÉČE

Nádorovému bujení lze předcházet, nebo alespoň mírnit jeho dopad na lidský organizmus. Přestože tato problematika vyvolává mnoho diskuzí a sporů, otázka prevence je důležitá pro jakékoliv onemocnění, rakovinu nevyjímaje. Prevence je činnost, jejíž výsledky se velice špatně obhajují. Člověk je ze své podstaty takový „nevěřící Tomáš“. Ale zdravý životní styl a vyvážená strava jsou podstatou zdravého organizmu. Nesmíme také zapomenout na dostatek odpočinku a psychickou pohodu. Právě psychika totiž hraje velkou roli při zvládání stresu, pokud už nádorové onemocnění propuklo.
Pravděpodobnost vzniku rakoviny mohou podnítit některé faktory, jejichž omezením lze riziko vzniku nádoru výrazně snížit. Jednotlivé kroky lze shrnout do „protinádorového desatera“: 
1) nekouřit 
2) konzumace alkoholu v rozumné míře 
3) bezpečné slunění (vhodné UV filtry) 
4) dodržení BOZP při manipulaci s rizikovými látkami (např azbest) 
5) vyvážená strava – ovoce, zelenina, vláknina 
6) konzumace tučných jídel v omezené míře, předcházení obezitě 
7) neignorovat varovné signály – krvácení, pigmentové změny, bulky 
8) neignorovat neurčité zdravotní odchylky jako jsou chrapot, průjmy či ztráta váhy 
9) pravidelné gynekologické prohlídky 
10) preventivní samovyšetření prsu a mamografie 
Někteří lidé si myslí, že pokud prodělali nádorové onemocnění a byli řádně vyléčeni, je již zbytečné upínat se na změnu životního stylu pozitivním směrem. To je ovšem velká chyba. U mnoha nádorových onemocnění totiž dochází k relapsu onemocnění. Pravděpodobnost takovéto změny hodně ovlivňuje právě fyzický i psychický stav jedince. 

DŮLEŽITÁ ÚLOHA LÉKÁRNÍKA

Člověk může chtít udělat maximum pro zdraví toho druhého, ale nikdo si nemůže myslet, že lze spasit svět. Lidé přichází do lékáren často v situacích, kdy léčba běžnými prostředky nezabírá tak, jak by si přáli. Hledají útočiště v alternativních možnostech. Hledají pomocnou ruku, která by je alespoň na chvíli podržela. Lze doporučit některé doplňky jako čaje nebo vitaminy, ale hlavním úkolem v takových situacích bývá spíše dodání naděje a odvahy takovýmto nemocem čelit. Protože psychika hraje v onkologických onemocněních opravdu důležitou roli. 

CO ŘÍCI NA ZÁVĚR?

Na tomto místě je velice těžké něco říci. Jak shrnout vše, co jsem zde uvedla? Stálo by za to říci něco pozitivního, ale jen špatně hledám slova. Snad jen to, že pokud má člověk pochybnost, měl by raději vystavit sebe posměchu pro podezření z hypochondrie, než riskovat ztrátu vlastního života pozdním příchodem k lékaři s nádorovým onemocněním.A na úplný závěr: „Naděje umírá poslední.“

RNDr. Lenka Grycová, Ph.D.



Zdroje:

Bednář B.: Základy klasifikace nádorů a jejich léčení, 1987, Avicenum, Praha. Masarykův onkologický ústav – www.mou.cz Použité obrázky - fotoarchiv Masarykova onkologického ústavu v Brně Králíková M: Nádorové markery, Biochemický ústav LF MU http://www.fnbrno.cz/detska-nemocnice/klinika- -detske-onkologie TNM 7 – Klasifikace zhoubných novotvarů, 7. vydání, česká verze 2011 MKN-10 – http://www.koc.cz/pro-lekare/prehled- -diagnoz-mkn-10/ http://www.sukl.cz/modules/medication/search. php http://www.szu.cz/tema/prevence/nadorova-onemocneni

MWMwMmUyOT