PHARMA NEWS - odborný časopis

Pojem alergie představuje nepřiměřenou reakci imunitního systému na běžně se vyskytující látku, která je pro organismus cizorodá (často však ale neškodná) a je tedy označována jako antigen. Antigen navozující alergickou reakci je nazýván alergen. Alergická onemocnění patří k nejčastějším onemocněním lidské populace a k jejich významnému nárůstu dochází hlavně v zemích se „západním“ způsobem života. Za asi nejvíce postiženou skupinu populace jsou považovány děti, u kterých alergická onemocnění zaujímají první místo v chronické nemocnosti. Je známo, že alergie je výsledkem interakce mezi genetickou predispozicí a prostředím, které nás obklopuje.

Alergické onemocnění vzniká v důsledku nevyvážené imunitní odpovědi na alergen, během které se vytváří alergen-specifické protilátky IgE. IgE se tvoří v B-lymfocytech a jejich tvorba je závislá na vzniku pomocných Th2 lymfocytů produkujících ve zvýšené míře prozánětlivé interleukiny. Molekuly IgE po prvotním kontaktu s alergenem obsazují místa na povrchu žírných buněk (mastocytů), a tam fungují jako receptor pro navázání alergenu. Pokud dojde ke kontaktu alergenu se dvěma molekulami IgE, dochází k degranulaci mastocytu s uvolněním řady prozánětlivých mediátorů. Alergická reakce probíhá vždy ve dvou fázích. Jedná se o časnou a pozdní fázi. V časné fázi, která probíhá v rozmezí do 30 minut, dochází k vyplavení řady primárních mediátorů jako je histamin, leukotrieny, prostaglandiny aj., jejichž účinek je převážně spasmogenní a vasoaktivní. Projevy této akutní reakce, která však tkáně přímo nepoškozuje, jsou svědění, exantém, vasospasmus, otoky, rýma, nejhorší formou je vznik anafylaktické reakce. Na pozdní reakci se částečně podílí leukotrieny a dále sekundární prozánětlivé mediátory, které způsobují prostoupení zasažených tkání buňkami zánětu (mezi tyto zánětlivé buňky patří eozinofily, neutrofily, destičky a lymfocyty). Eozinofilní zánět tkáně poškozuje a může navodit trvalé nevratné změny. Pozdní fáze alergické reakce odpovídá za recidivující či chronické projevy, a pokud není zvolena adekvátní léčba, nastávají ireverzibilní změny. Tak například u pacienta s neléčenou alergickou rinitidou může dojít ke ztrátě čichu, u neléčeného astmatika hrozí riziko ireverzibilní obstrukce dýchacích cest a kůže ekzematika se stává suchou, hrubou a silně reagující na teplotní a vlhkostní změny okolí.
Podle typu alergenu nastává reakce lokální nebo generalizovaná. Alergeny obsažené ve vzduchu (např. prach, pyl, zvířecí srst) vyvolávají reakce v dýchacím ústrojí a to zejména bronchokonstrikci, kýchání a edém sliznice s hypersekrecí. Potravinové alergeny (např. ořechy, složky mléka, některé druhy ovoce) vedou k četným gastrointestinálním symptomům, jako jsou bolesti a křeče břicha, nadýmání, průjem, zvracení. Celá řada projevů alergie jako je zvracení či hypersekrece v dýchacích cestách jsou reakce obranné, jejichž cílem je odstranění alergenu z organismu. Mezi kožní alergické reakce (např. na proteiny včelího jedu, chemikálie, nikl, atd) patří otok, zarudnutí, svědění nebo atopická dermatitida. Výsledkem trvale působícího alergického podnětu může být chronický zánět, který některé struktury organismu nevratně poškozuje. K alergickým chorobám patří některé formy průduškového astmatu, kopřivka, ekzémy, senná rýma, alergie na potraviny a mnoho dalších.
Nejzávažnějším projevem alergie je anafylaktická reakce, při které dochází k masivnímu vyplavení histaminu a dalších mediátorů, které působí obvykle na více orgánů a vedou k život ohrožujícím klinickým projevům. Tato reakce se spouští velice rychle a může nastat po bodnutí blanokřídlým hmyzem (vosa, včela), po požití některých potravin (arašídy, mořské plody, vejce, mléko) nebo po podání některých léků – nejčastěji při parenterální nebo intramuskulární aplikaci (antibiotika, analgetika, myorelaxancia, anestetika, rentgenkontrastní látky). Anafylaktické reakce dělíme podle závažnosti do několika stupňů: 
• I. stupněm je mírná generalizovaná reakce projevující se kopřivkou, svěděním a úzkostnými pocity, 
• II. stupeň může zahrnovat otok, sevření na hrudi, bolesti břicha, průjem a zvracení, 
• III. stupeň je už těžká generalizovaná reakce vyznačující se sípáním, dušností, dysartrií, zmateností nebo pocity hrozící katastrofy, 
• IV. stupeň – to už je šoková reakce mající projevy jako pokles krevního tlaku, kolaps, inkontinence, bezvědomí, cyanóza. Základem zvládnutí anafylaktické reakce je včasný a energický zásah a důkladné proškolení a vybavení pacienta léky pro případ opětovné anafylaktické reakce.
Základním opatřením při léčbě alergií je identifikace a pokud možno eliminace příslušného alergenu. To je snadné při prokázání alergie na určitou potravinu, srst domácího mazlíčka anebo na léky. V dalších případech může být vyloučení alergenu obtížné. Příkladem jsou v prostředí široce rozšířené alergeny stromů a trav, roztoči a plísně. V těchto případech hraje nezastupitelnou roli farmakoterapie.

FARMAKOTERAPIE ALERGIÍ

Terapii alergických onemocnění dělíme na protizánětlivou, symptomatickou (úlevovou), specifickou alergenovou imunoterapii a nejnovější (ale také nejdražší) biologickou léčbu pomocí monoklonálních protilátek. Jako protizánětlivá léčiva se v terapii používají H1antihistaminika, kortikosteroidy, antagonisté leukotrienových receptorů a kromony. Mezi úlevová patří bronchodilatancia a slizniční dekongestiva.

ANTIHISTAMINIKA

Mechanismem účinku H1-antihistaminik je blokáda H1 receptorů pro histamin a tím zabránění vyplavení histaminu z žírných buněk při alergické reakci. Dělíme je jednak na antihistaminika 1. generace (sedativní) a antihistaminika 2. generace (nesedativní). 1. generace (např. bisulepin, klemastin, dimetinden, cyproheptadin) se již pro dlouhodobé podávání u alergických onemocnění nepoužívá z důvodů nežádoucí blokády muskarinových receptorů a z toho vyplývajících anticholinergních účinků jako je sedace, nárůst tělesné hmotnosti, zácpa, sucho v ústech, retence moči a tachykardie. Centrálně tlumivý účinek však může být někdy žádoucí a to v situacích, kdy je pacienta třeba uklidnit. Tato starší antihistaminika se také používají v případech, kdy dominuje silné svědění a pálení sliznic a kůže. Pro tlumivý efekt jsou podávána na noc. Z hlediska dlouhodobého podávání jsou mnohem výhodnější novější antihistaminika 2. generace (cetirizin, levocetirizin, loratadin, desloratadin). Nejenže mají mnohem delší poločas, což je umožňuje podávat v jedné denní dávce, mají i nízký až zanedbatelný sedativní efekt a nepůsobí anticholinergně. U některých molekul byl navíc zjištěn i protizánětlivý efekt (cetirizin, loratadin) a tento protizánětlivý efekt je ještě více zvýrazněn u nejnovějších antihistaminik (desloratadin, levocetirizin, fexofenadin) a jsou označována jako antihistaminika s imunomodulačním účinkem. Antihistaminika jsou na našem trhu k dispozici v různých lékových formách preferovaných podle typu potíží. Pro lokální aplikaci jsou ve formě očních kapek a nosních sprejů, případně topických gelů aplikovaných na kůži. Pro systémové použití jsou k dispozici perorální tablety a kapky. Topické přípravky (oční kapky či nosní spreje) jsou často používány jako úlevová léčiva nebo jako prevence např. před odchodem do prostředí s vyšším množstvím alergenů. Systémově podávaná léčiva se podávají buď sezónně (při polinóze) nebo kontinuálně v průběhu celého roku u výskytu celoroční alergie.

KORTIKOSTEROIDY (KS)

KS jsou známy jako nejúčinnější protizánětlivá léčiva v terapii alergických onemocnění. KS působí prostřednictvím steroidních receptorů umístěných v cytoplasmě buněk cílových orgánů. Systémové KS (hydrocortison, methylprednisolon, prednison) jsou používány k léčbě těžkých atak, při těžkém astmatu či při vzniklé anafylaktické reakci. Lokální formy KS jsou využívány k terapii bronchiálního astmatu, kdy jsou podávány inhalačně. Inhalační podání se vyznačuje minimálními nežádoucími účinky, umožňuje snížit celkovou dávku KS (jelikož léčivo jde přímo do plic) a má rychlejší nástup účinku. Pacient by měl být velmi dobře poučen, jak má zacházet s daným inhalátorem obsahujícím KS, tak aby se léčivo při inhalaci dostalo přímo do plic – jen správným použitím jsou KS schopny inhibovat zánětem podmíněnou přestavbu bronchiální stěny. Správnost používání by měl lékař u pacienta při návštěvách ordinace pravidelně ověřovat. Pro minimalizaci vedlejších účinků se doporučuje provádět inhalaci KS před jídlem (při inhalaci po jídle může dojít ke zvýšené absorpci KS sliznicí dutiny ústní, kterou mohou některé potraviny poškodit). Stejně tak je důležité ihned po inhalaci vypláchnout ústa vodou, aby se pacienti vyhnuli chrapotu či vzniku orofaryngeální kandidózy. Nejčastěji podávanými inhalačními KS jsou beklometazon, flutikazon, budesonid a ciclesonid. Při terapii astmatu se většinou využívá kombinované léčby – v inhalátoru je spolu s KS aplikován i dlouhodobě působící beta2-mimetikum navozující bronchodilataci (formoterol, salmeterol). Jako úlevová léčiva se při náhle vzniklé dušnosti (nebo jako profylaxe před námahou) podávají rychle a krátkodobě působící beta2-mimetika (salbutamol, terbutalin, fenoterol). Při terapii alergické rinitidy jsou také používány lokální KS a to nejčastěji ve formě nosních sprejů. Jedná se o budesonid, beklometazon, flutikazon a mometazon. Vzhledem k jejich minimálním nežádoucím účinkům jsou podávány kontinuálně a to dokonce i u sezónních rinitid. Jejich dlouhodobý účinek umožňuje aplikovat jen 1x, maximálně 2x denně. Kromě protizánětlivého účinku mají schopnost redukovat otok sliznice a potlačit její obstrukci. Plný účinek nazálních KS se projeví v průběhu prvního až druhého týdne pravidelné aplikace. Pro rychlé odstranění obstrukce nosu jsou využívána nosní dekongestiva. Mechanismem účinku se jedná se o alfa1-sympatomimetika, která po aplikaci navodí přechodnou konstrikci nosních cév a umožní oplasknutí sliznice. Nejznámějšími dekongestivy jsou xylometazolin, tetryzolin, oxymetazolin, naphazolin a tramazolin. Jejich používání by mělo být pouze krátkodobé, nepřesahující dobu 7 dnů. Lokální terapie pomocí KS se uplatňuje i v kožním lékařství při výskytu ekzémů – zejm. atopické dermatitidy, kontaktní dermatitidy aj. Zde se KS aplikují ve formě krémů, mastí, gelů, roztoků a lotií. Podávání KS by mělo být uvážené, abychom se vyhnuli nežádoucím účinkům, jako je ztenčení pokožky a různé systémové nežádoucí účinky po vstřebání z větších ploch (popř. při dlouhodobé aplikaci, při aplikaci formou okluze). Většinou se začíná KS se slabším účinkem a teprve při neúspěchu se volí silnější preparát. Aplikace se provádí 1x denně, maximálně 2x denně a jakmile odezní akutní příznaky (nejčastěji po 1 - 2 týdnech aplikace) přejde se na intermitentní podávání – ob den až ob dva dny až do úplného vysazení. Pak na řadu přichází aplikace emoliencií. KS nikdy neaplikujeme na zdravou kůži a po každé aplikaci KS si umyjeme ruce.

ANTILEUKOTRIENY

Antileukotrieny působí jako antagonisté leukotrienů na příslušných receptorech. Výsledkem je zabránění působení leukotrienů jakožto mediátorů zánětu s vyjádřenými vasoaktivními, bronchokonstrikčními a spasmogenními účinky. Antileukotrieny (nejčastěji montelukast) jsou podávány v rámci kombinované terapie persistujícího astmatu a to dlouhodobě vždy 1x denně večer před spaním.

KROMONY

V menší míře se v terapii používají tzv. kromony. Jedná se o látky stabilizující membránu žírných buněk a dalších prozánětlivých buněk. Jejich protizánětlivý efekt je slabší než u topických KS, vyznačují se však téměř absencí nežádoucích účinků. Podávají se lokálně ve formě očních kapek nebo nosních sprejů často v kombinaci s perorálními antihistaminiky nebo antileukotrieny. Jejich nevýhodou je pomalý nástup účinku a nutnost aplikace 4x - 6x denně, což výrazně zhoršuje compliance pacienta. Plný účinek se rozvine až za 4 týdny po zahájení podávání. Patří zde chromoglykan disodný. Specifická alergenová imunoterapie (SAIT) Jedná se o podávání vakcíny s postupně se zvyšující dávkou alergenu prokázaného nejčastěji tzv. kožním PRICK testem. Nejčastější indikací jsou alergie pylové, roztočové, plísňové, zvířecí a hmyzí. SAIT se skládá z fáze iniciální a udržovací. V rámci iniciální fáze jsou podávány (subkutánně nebo sublingválně) nejnižší dávky daného alergenu, které se postupně zvyšují a v udržovací fázi jsou podávány jeho maximální tolerované dávky. Tato terapie je dlouhodobá, jeden cyklus trvá minimálně 3 roky. Výhodou SAIT je možnost ovlivnění imunitních reakcí na hlubších úrovních ve smyslu navození fyziologické imunitní odpovědi na přítomnost alergenu a zabránění progrese alergického onemocnění např. od rinitidy k astmatu. SAIT je kontraindikovaná u pacientů s imunodeficientními stavy, s autoimunitním onemocněním, s nádorovým onemocněním a u špatně kontrolovaného těžkého astmatu.

MONOKLONÁLNÍ PROTILÁTKY 

Nejnovější a zároveň nejdražší léčiva představují monoklonální protilátky, schopné reagovat s určitým antigenem, proti němuž jsou namířeny. Monoklonální protilátkou podávanou u těžkých forem persistujícího alergického astmatu nereagujících na standardní léčbu patří omalizumab. Omalizumab se specificky váže na imunoglobulin IgE a brání jeho navázání na cílový receptor žírných buněk a bazofilů. Je podáván subkutánně a jeho použití je vázáno na specializovaná centra ve spolupráci pneumologa a alergologa/ klinického imunologa.

PharmDr. Tereza Hanáková

literatura u autorky http://www.solen.sk/index.php?page=pdf_view&- pdf_id=2560 http://zdravi.e15.cz/clanek/postgradualni-medicina/ alergologie-131607 http://www.med.muni.cz/dokumenty/pdf/alergie. pdf http://www.praktickelekarenstvi.cz/pdfs/ lek/2011/02/04.pdf