PHARMA NEWS - odborný časopis

Genetika aneb nekonečný svět možností 

Jistě znáte takováto sdělení: Mám modré oči po mamince, nadání k hudbě po dědečkovi a uklízecí mánii po babičce… Zdědil jsem snad všechny nemoci, co jich v rodině bylo… Není se co divit, že je takový divoch, když je po rodičích…

Na dědičnost se odkazujeme poměrně často, někdo denně, někdo týdně, někdo měsíčně. Někdo se chlubí, někdo si stěžuje a někdo používá těchto výrazů, aby někoho urazil, očernil, nebo snad i pomluvil v jeho nepřítomnosti.

Všichni bychom si ale přáli, aby genetika spojená s naší osobou byla maximálně geniální, aby vše, co podědíme, mělo ryzí kvalitu. Co se týče nadání, zdraví, dlouhověkosti a tak vůbec. Co se ale za tímto frekventovaným pojmem skrývá? A co vše v našich životech ovlivňuje? Nebo možná bychom se spíše měli zeptat, co neovlivňuje…

Definujme…

Genetika je vědní obor zabývající se dědičností, tedy tím, co je příbuzné mezi jedinci, stejně tak jako proměnlivostí, tedy tím, čím se od sebe jedinci naopak odlišují. Definice dědičnosti a proměnlivosti jsou popsány v literatuře například takto:

„Dědičností se rozumí schopnost organizmů uchovávat soubor informací (genů) o nejrůznějších fyziologických a morfologických vlastnostech a schopnost předávat tento soubor informací svým potomkům.“

„Proměnlivostí se rozumí nesmírná tvarová a funkční rozmanitost živých soustav v průběhu jejich historického vývoje, různorodost stavby těla a fyziologických pochodů při individuálním vývoji jedince, ale také morfologické a fyziologické rozdíly, které existují i mezi blízce příbuznými organizmy téhož druhu.“

Celkově vzato se tedy genetika věnuje rozmanitosti druhů a to jak živočišných tak rostlinných. Genetika je provázána s mnoha různými vědními obory například z oblasti medicíny, farmacie nebo zemědělství.

Slovo genetika je odvozené z řeckého slova gennaó (rodím, plodím) a je s ní spojena spousta dalších pojmů jako jsou DNA, genetická informace, genové inženýrství, geneticky modifikované plodiny, etc.

Téma je to poměrně široké, a pokud bychom tu chtěli zmínit vše, co je důležité, pak by to vyšlo na knihu a ne jen na jednu. Vynecháme tedy opakování základních informací, které se běžně učí na středních a vysokých školách a zaměříme se spíše na zajímavosti z tohoto odvětví a dopad, případně využití pro zdraví člověka.

Základní kameny genetiky – Brno středem dění

Ve svých 35 letech uchýlila se královna Eliška Rejčka (česká a polská královna) na hrad Špilberk, kde trávila poslední roky svého života. Rozhodla se vybudovat nový kostel s klášterem ale ponechala náhodné volbě, kde bude stát. Svou vizi realizovala hodem praporků z Hladové věže hradu. Jeden z praporků odnesl vítr neznámo kam a jeden dopadl přímo pod hradem na Starém Brně, kde vyrostl klášter věnovaný cisterciáckému řádu. Toliko pověst.

Klášter byl založen roku 1323 a do roku 1782 patřil opravdu řádu cisterciaček. Poté se do kláštera přestěhovali na základě Josefínských reforem augustiniáni. O půl století později – 1843 v tomto klášteře přijal Johann Mendel své řeholní jméno Gregor. Právě Johann Gregor Mendel položil základy genetiky na základě svého výzkumu se semeny hrachu, kterému se věnoval v letech 1856-1863. Mendlovy poznatky týkající se přenosu genů z rodičů na potomstvo jsou shrnuty ve třech Mendlových zákonech. Tyto zákony například vysvětlují, proč máme oči po mamince či po tatínkovi, a zda vnouče zdědí geny spíše po rodině z máminy strany nebo po linii otce.

Genetika a Nobelova cena

Genetika, její zákonitosti a související výzkum byly a jsou mezi vědci stále oblíbeným oborem. Je to dáno rozmanitostí informací, které poskytuje a stejným dílem možnostmi jejího zkoumání. Dokladem toho je i fakt, že objevy spojené s genetikou jsou hlavně v oblasti medicíny stále zdrojem udílení Nobelových cen. 

Jedna z Nobelových cen za genetiku je obzvláště zajímavá. V roce 1970 byla udělena Nobelova cena za mír Ernestu Normanu Borlaugovi (25.3.1914-12.9.2009). Bourlaug se věnoval výzkumu v Mexiku, v programu financovaným mexickou vládou a Rockefellerovou nadací. Nobelovu cenu získal za výsledky označované jako tzv. „Zelená revoluce“ – úspěch při modifikaci pšenice, která vedla ke zvýšení výnosu plodiny a taktéž odolnosti proti škůdcům. K cíli jej poháněla hlavně představa zmírnění hladu v zemích třetího světa.

Na základě tohoto prvotního výsledku byl Rockefellerovou a Fordovou nadací založen ústav CIMMYT (International Maize and Wheat Improvement Center) ústav pro šlechtění kukuřice a pšenice, jehož ředitelem se stal právě Borlaug.

Ostatní Nobelovy ceny byly uděleny buď v oblasti fyziologie a medicíny nebo v oblasti chemie.

Nemoci zděděné

Rodinné dispozice k onemocnění jsou něco, co bychom si ze srdce přáli, aby neexistovalo. Jsou onemocnění, která přechází v rodině z rodičů na potomky, a pak ty, které se nedědí a jejich výskyt se řídí jinými faktory, nebo je vliv genetiky zahrnut jen nízkým procentem.

Z tohoto hlediska je v ordinaci praktického lékaře a následně i specialistů vždy velmi důležitá rodinná anamnéza. Ta mnohdy pomůže odhalit rizika, někdy zásadně pomůže při diagnostice nově zjištěného onemocnění u pacienta. Pokud to pak diagnostika vyžaduje, lze aplikovat i některé genetické vyšetření např. pro zjištění Leidenské mutace a rizika trombofilie nebo rizika nádorového onemocnění.

Prenatální diagnostika

V dnešní době je právě prenatální diagnostika velmi důležitým nástrojem u nastávajících maminek. Se zvyšujícím se věkem prvorodiček značně stoupají rizika vrozených defektů plodu a speciální diagnostika pomáhá tyto problémy odhalit. Mezi nejzávažnější genetická onemocnění patří tzv. Downův syndrom, který je způsoben odlišným počtem chromozomů. Jeho charakteristiku stejně jako další genetická onemocnění zmíníme později.

Mezi rizikové faktory, které vedou k rozhodnutí doporučit pacientce genetické vyšetření plodu, jsou tyto:

•              matka starší než 35 let

•             
pozitivní screening na Downův syndrom

•             
ultrazvukový nález známek chromozomální aberace

•              pozitivní rodinná anamnéza

Prenatální diagnostika zahrnuje několik různých testů, které se liší jak výhodami, tak svými riziky. Obecně je lze rozdělit do dvou kategorií a to na invazivní a neinvazivní. Mezi invazivní vyšetření patří u nás nejčastěji aplikovaný odběr plodové vody (amniocentéza, AMC). Dalším invazivním vyšetřením je odběr choriových klků (CVS). 

Mezi nejčastěji diskutovanou genetickou poruchu patří tzv. trizomie. Jedná se o vrozenou poruchu způsobenou přítomností chromozomu navíc. Běžný chromozomový pár je doplněn dalším chromozomem navíc. Místo 46 chromozomů jich má jedinec 47. Při genetických testech se sledují trizomie konkrétně 21. páru (Downův syndrom), trizomie 18. páru (Edwardsův syndrom) a trizomie 13. páru (Patauův syndrom).

Downům syndrom patří mezi nejznámější genetická postižení. Syndrom byl dříve označovaný zavedeným pojmem mongolismus, či mongoloidní pacient. Jak již bylo řečeno, trizomie je způsobena chromozomem navíc. Lidé s tímto syndromem jsou společensky separování z důvodu nejen mentálního, ale velmi často také vizuálního. Mezi charakteristické znaky patří typické rysy v obličeji - široký a plochý krátký nos, plochá tvář. Oči jsou typicky šikmé, někdy s kožní řasou při vnitřním víčku, tzv. epicanthus. Uši jsou umístěné nízko, jazyk zvětšený, ubíhající brada. Typickým projevem je snížený intelekt středního rozsahu, který je často doprovázen řadou vrozených vývojových vad, až v 40 % případů se jedná o poruchy srdce.

Edwardsův syndrom je druhou nejčastější trizomií. Charakteristické projevy zahrnují vizuální změny – deformity hlavičky a obličeje, srůsty prstíků na nožičkách a ručičkách dítěte, rozštěp patra. Dále je to opožděný vývoj, nejčastěji těžká psychomotorická retardace. Výskyt vývojové vady srdce je více jak dvojnásobný oproti Downovu syndromu, tedy až v 90 % případů. Dalšími postiženými orgány jsou ledviny, trávicí systém a pohlavní orgány. Na rozdíl od Downova syndromu, kde se může jedinec dožít až dospělosti, u Edwardsova syndromu je přežití 20. roku spíše vzácné.

Patauův syndrom je nejvzácnější trizomií ze zmíněných tří, ale také nejzávažnější. Mnohočetné abnormality jsou prakticky neslučitelné se životem. Děti s touto vadou umírají bohužel ještě v kojeneckém věku.

Dalšími syndromy jsou například Klienefelterův syndrom (nadpočetný X chromozom u mužů - XXY), nebo Turnerův syndrom. Oba tyto syndromy patří stejně jako předešlé syndromy mezi numerické chromozomální aberace, ale na rozdíl od všech předešlých, které jsou trizomiemi (tedy jedním nadpočetným chromozomem) je Turnerův syndrom snad jedinou monozomií chromozomu X.

Trombofilní mutace

V loňském ročníku jsme se věnovali tématu trombofilie, tak jen malé zopakování. Trombofilie je sklon organizmu ke vzniku trombózy, který může být jak somatického (získaná forma), tak genetického původu (vrozená forma), případně může být trombofilie kombinací obou typů. Z trombofilních mutací jsou to například mutace faktoru V – Leiden, a to buď heterozygot – mutace zděděná po jednom rodiči, nebo homozygot – mutace zděděná po obou rodičích. V genu pro faktor V existují i další menšinové mutace, jako je např. Cambridge. Další mutací je mutace v genu pro faktor II – protrombinová mutace 20210A (G20210A). Tato mutace je méně častá než Leidenská, někdy mohou být přítomny obě tyto mutace, případně i další, mutace C677T v MTHFR, která ovlivňuje hladinu homocysteinu v plazmě. Samotná Leidenská mutace, zvláště pak heterozygot není tak riziková jako její kombinace právě se zvýšenou hladinou homocysteinu.

A pro které pacienty je genetické vyšetření těchto trombofilních mutací nejdůležitější? Jsou to hlavně ženy, a tyto indikace:

•              pozitivní rodinná anamnéza

•              hormonální antikoncepce při pozitivní rodinné či osobní anamnéze

•              hormonální substituční léčba při pozitivní anamnéze

•              těhotenství a rodinné dispozice

•              opakované potraty v prvním trimestru

•              opakované trombózy

Ženy s touto mutací musí řešit například jinou formu antikoncepce, než je ta hormonální, dbát zvýšené opatrnosti v těhotenství (pravidelné sledování specialistou hematologem) či aplikovat heparin v období šestinedělí.

Genetika a nádorová onemocnění

Nádorová onemocnění patří k těm zdravotním potížím, která každého člověka asi nejvíce děsí. Přestože škála nádorových onemocnění je poměrně široká a jejich původ je velice různorodý, dědičné zatížení v tomto případě hraje důležitou roli. Původ nádorových onemocnění bývá označován jako polyfaktoriální, tedy na jejich vzniku se podílí více faktorů. Nicméně až 10 % ovlivňuje právě genetická predispozice.

Samotná rodinná dispozice nemusí nutně znamenat projev nádorového onemocnění, ale v kombinaci s dalšími faktory, jako je prostředí, ve kterém jedinec žije, životní styl, stravovací návyky, případně výskyt jiného onemocnění, mohou podpořit rozvoj nádoru.

U dědičné predispozice záleží nejen na genu samotném, ale také například na jeho rizikovosti (jen velmi malá část lidské populace je nositelem mutací s vysokou rizikovostí). Genetické testování může prokázat, zda se jedná o genetický nádorový syndrom. Pro doporučení takového vyšetření je důležitá rodinná anamnéza. V případě podezření na geneticky vázané onemocnění je až 50 % pravděpodobnost, že potomek bude ve stejném riziku jako jeho rodič. Ovšem samotný projev zděděné mutace může být již závislý například na pohlaví potomka.

Praktičtí lékaři by si měli v rodinné anamnéze všímat opakujícího se onemocnění, o jak blízké příbuzné se jedná, často jsou s dědičnými syndromy spjaty vzácné formy nádorů a také nádorová onemocnění v mladším věku pacienta, včetně dětského věku.

Z častějších dědičných nádorových syndromů jsou to například Lynchův syndrom, Cowdenův syndrom, juvenilní polypóza, familiární melanom. Mezi nejčastější výskyt dědičných syndromů patří ty způsobující nádory prsu, vaječníků, dělohy a střev.

Nejčastějším dědičným syndromem způsobujícím nádorové onemocnění je hereditární syndrom prsu a ovaria. Postiženými geny jsou BRCA1 a BRCA2. Mutace těchto genů způsobuje mimo nádory prsů a vaječníků také například nádory střev, prostaty, slinivky, žlučníku nebo melanomy. Testovaní genů se řídí určitými pravidly. Jako první je pacient podroben genetické konzultaci a na základě doporučení genetikem a se souhlasem pacienta je provedeno kompletní testování obou genů.

Testování genů BRCA1 a BRCA2 je pozitivní až u třetiny rizikových rodin. Pokud je nalezena patogenní mutace, lze otestovat i zdravé členy rodiny, toto testování je označováno jako prediktivní a provádí se u pacientů od 18 let. Na rozdíl od kompletního testu u pacienta (několik měsíců) je prediktivní testování poměrně rychlým vyšetřením.

To, že u dvou třetin rizikových rodin nebyla nalezena mutace BRCA1 a BRCA2, ještě nemusí znamenat nepřítomnost dědičného rizika. Někdy se na onemocnění podílí i jiné geny, případně se jedná o kombinaci genů s nízkým a středním rizikem. Toto se ovšem zatím netestuje, což znamená, že i rodiny, kde nebyla prokázána patogenní mutace ve vysokém riziku, musí být preventivně sledovány.

Postup prevence doporučený při takovémto riziku je následující:

•              kvalitně zpracovaná rodinná anamnéza

•              genetická konzultace na pracovišti lékařské genetiky

•              úprava prevence dle doporučení vycházejícího z genetické zprávy

•              dispenzarizace - dohled nad pacientem a úprava preventivních aktivit

•              pravidelná edukace pacienta

DNA nebo otisk prstu?

DNA je nositelem genetické informace každého lidského organizmu (a nejen lidského). Pro každého jedince je charakteristická a nezaměnitelná. Jedním z využití DNA je identifikace.

Prvním oborem využívaným k identifikaci jednotlivců byla antropometrie. Byla založena francouzským policejním důstojníkem Alphonse Betillonem (24.4.1853-13.2.1914). Antropometrie je založena na sledování určitých tělesných rozměrů. Mezi ty základní patří výška a váha, obvod hrudníku a obvod hlavy. Dnes se tento obor využívá hlavně při sledování správného vývoje dětí a také ve sportovních oborech. Antropometrie byla využívána jako stěžejní identifikace jen v malém měřítku a omezené míře, protože nebyla dostatečně přesná. Identifikace byla nahrazena daktyloskopií, která se ukázala být mnohem spolehlivější metodou v oblasti kriminologie. Papilární linie prstů, dlaní ruky či plosky chodidla se během života nemění, maximálně můžou být deformovány nějakým poraněním.

Přestože je daktyloskopie užívána dodnes, využití DNA identifikace má své nezaměnitelné místo. DNA lze získat z jakéhokoliv vzorku, ať už ze slin, z krve či vlasů. DNA je identická nezávisle na zdroji a nemění se s věkem jedince. Je vlastně takovým „druhým otiskem prstu“. DNA identifikace se využívá například k určení otcovství, příbuznosti, či k identifikaci pachatele zločinu. Každý člověk má nezaměnitelnou DNA, pouze v případě jednovaječných dvojčat lze mluvit o shodě. V takovém případě lze jedince odlišit právě díky výše zmíněné daktyloskopii, protože ani jednovaječná dvojčata nebudou mít stejné otisky prstů. DNA dvouvaječných dvojčat nebude shodná, ale bude vykazovat podobné rysy oproti dvěma zcela nepříbuzným vzorkům.

Co říci na závěr?

Jak se říká, geny člověk nezapře. Každopádně pokud jsou v rodině nějaká závažná onemocnění, neměli bychom je brát na lehkou váhu. Trocha preventivních vyšetření z důvodu možného výskytu dědičného onemocnění může mít rozhodující vliv na budoucnost jedince a celé jeho rodiny.

A na úplný závěr:   „Genetika byla, je a bude neoddělitelnou od našich životů.“

 

RNDr. Lenka Grycová, Ph.D.

Zdroje:

Rosypal S. a kol.: Přehled biologie, 1994, Scientia Praha.

Sodomka L. a kol: Kronika Nobelových cen, 2004, Euromedia Praha.

Centrum Prenatální Diagnostiky Brno, www.prental.cz

Cytogenetická laboratoř Brno, www.cytogenetika.cz

www.nobelprice.com

Němečková J.: Edwardsův syndrom, www.edwardsuvsyndrom.cz

Encyklopedia Britanica, Mozek, průvodce po anatomii mozku a jeho funkcích, 2009, Jota Brno.

Foretová L.: Jak sledovat pacienty s výskytem nádoru v rodině?, Interní medicína pro praxi, 2010, 12, 510.

Mádr T.: Rodinný výskyt kombinované genetické vady - Leidenská mutace pro faktor V, mutace G20210A genu pro protrombin a mutace v genu pro methylentetrahydrofolát-reduktázu (MTHFR) C677T Interní medicína pro praxi, 2003, 2, 78.