PHARMA NEWS - odborný časopis

Kolagen je tradičně využíván v kloubních doplňcích stravy ve formě želatiny (denaturovaný kolagen) nebo kolagenního hydrolyzátu (denaturovaný kolagen naštěpený na kratší peptidy). Do popředí zájmu laické veřejnosti se v souvislosti s kloubními obtížemi v posledních měsících dostal čistý nativní (nedenaturovaný) kolagen typu I, který je u nás k dostání většinou ve formě kostiček. Tradičně je tento čistý krystalický a imunitně inertní kolagen oblíben v medicíně, především v chirurgických oborech, pro stavění krvácení (obr. 1). Díky několika televizním vystoupením se však z této látky stal v našich lékárnách (a také na internetu) doslova přes noc „nový zázrak v léčbě artrózy“. Spojili jsme se proto s předními odborníky v této problematice, abychom zjistili, jaký je skutečný stav poznatků o této látce. Jinými slovy, zda jde o bravurně vytvořenou marketingovou bublinu, či zda má skutečně klinicky prokázané účinky u pacientů s osteoartrózou? 

NENÍ KOLAGEN JAKO KOLAGEN:

V kloubech se vyskytuje pouze kolagen typu II Co je vlastně kolagen? Kolagen je nejčastěji se vyskytující živočišná bílkovina, která je nezbytnou součástí všech pojivových nebo podpůrných tkání. Známe celkem 27 typů kolagenu. Základní stavební jednotkou této bílkoviny jsou aminokyseliny, hlavně glycin, prolin a hydroxyprolin (primární struktura). Ty jsou řazeny do peptidických řetězců, které mají v N-koncové oblasti zvláštní peptidický výhonek, tzv. pro-kolagenový peptid. Pomocí těchto tzv. N-terminálních výhonků se v buňkách spojují peptidická vlákna po třech do pevně vázané prostorové trojšroubovice zvané tropokolagen, který je vylučován do mezibuněčného prostoru tkání. (Obr. 2). Důležitou vlastností tropokolagenových molekul je schopnost vytvářet v mezibuněčném prostoru vysoce uspořádané vláknité fibrily, které jsou k sobě pevně vázány, čímž je dána základní funkce kolagenu v tkáních, a tou je zajišťování jejich pevnosti. V procesu stárnutí se kolagenové fibrily vážou mezi sebou čím dál více intra- i intermolekulárními příčnými pevnými vazbami, které prohlubují spojení tropokolagenových molekul do kontinuální polymerní sítě. Tím vzrůstá jejich nerozpustnost a v konečném stavu mohou být rozpustné jen v silně hydrolytických prostředích. Nativní kolagenní vlákna jsou tedy za fyziologického pH odolná vůči proteolytické degradaci.
2
Nejvíce je v lidském těle zastoupen kolagen typu I, přítomný v kůži, šlachách, kostech a vazivu. Zaujímá 90 % veškerého kolagenu. Vytváří fibrily poměrně tlusté, které se dále spojují do objemných vláknitých svazků. Kolagen II se nachází v chrupavce, která pokrývá povrch kostí v kloubním spojení. Kolagen II zastoupený v chrupavce vytváří, na rozdíl od kolagenu I, jemné fibrily s rozdílnými biomechanickými vlastnostmi, než má kolagen typu I. Specifická chemická struktura kolagenu II má význam pro správnou funkci chrupavky.1 Důležité je si však uvědomit, že kolagen I není přítomen v chrupavce. Tam je zastoupen pouze kolagen typu II. 

MŮŽE SE ČISTÝ KRYSTALICKÝ KOLAGEN VŮBEC VSTŘEBAT? 

Vlivem různých faktorů dochází ve vyšším věku k poklesu produkce kolagenu (hormonální změny, alkohol, stres, radiace, dehydratace, trauma atd.) Při ztrátě kolagenu dochází k poklesu kůže, prolapsu některých orgánů spojených se změnou jejich funkce a hypertrofii. A odtud vyplývá snaha chybějící kolagen dodat externě. Potíž je však v tom, že pevně vázané fibrily kolagenu jsou velmi odolné vůči enzymatické hydrolýze. Výjimku tvoří enzymy nazývané kolagenázy. Ty se však v lidském trávicím traktu běžně nevyskytují. Jsou totiž bakteriálního nebo hmyzího původu. Kolagenázy štěpí peptidové řetězce nativního kolagenu specificky tak, že peptidové segmenty přizpůsobí svou orientaci aktivnímu centru enzymu a stanou se tak přístupné téměř všem proteolytickým enzymům.
2
Při enzymatické hydrolýze za kyselého pH (např. v žaludku) se kolagen sice rozpadá, ale na poměrně velké a hůře vstřebatelné kusy, tím se snižuje i biologická dostupnost kolagenu a množství aktivních složek kolagenu v cílové tkáni.4 Aby se jednotlivé hodnotné složky obsažené v kolagenu, tj. především aminokyseliny, mohly dostat do cílových tkání lidského těla, musí být kolagen obsažený v potravě a doplňcích stravy nejprve rozštěpen v trávicím traktu na menší vstřebatelné složky s poměrně nízkou molekulovou hmotností. Čím nižší molekulová hmotnost těchto složek, tím vyšší vstřebatelnost a následná biologická dostupnost.3 Biologickou dostupnost definujeme jako množství určité látky, které se po vstřebání dostává až na úroveň buněk cílové tkáně, kde dochází k jejich dalšímu zpracování.
3 Prvním způsobem, jak toho docílit, je přeměna nativního kolagenu na želatinu. Při zahřívání vlhkého krystalického kolagenu dochází při teplotě kolem 60 °C k rozvolnění prostorového uspořádání polypeptidických řetězců kolagenu a zkrácení osové délky kolagenových vláken na třetinu až čtvrtinu původní délky. Původně krystalický nativní kolagen se mění na amorfní beztvarou strukturu. Celý proces je provázen bobtnáním a struktura se označuje jako želatina. (Obr. 3). Ta už je snadno štěpitelná proteázami na menší, vstřebatelné peptidy.5 Dalším způsobem je výroba tzv. kolagenních hydrolyzátů. Jde už přímo o peptidy, které mají dostatečně nízkou molekulovou hmotnost (pod 3000 daltonů) a s tím i související vyšší biologickou dostupnost.
Je tedy otázkou, kolik kolagenu se dostane do lidské chrupavky v případě, že do těla podáváme per os samotný nativní nedenaturovaný kolagen v podobě kostiček, který není performován ve formě želatiny nebo kolagenního hydrolyzátu. Z žádných ověřených zdrojů se nám nepodařilo tento údaj zjistit. Mezinárodní odborné společnosti vytvářejí doporučení pro léčbu různých chorob. Tato doporučení vznikají na základě dlouhodobého pozorování a zkušeností, při kterých se prokáže, které látky při daném onemocnění užívat tak, aby došlo k požadovanému terapeutickému účinku. Mezi doporučenou léčbu u osteoartrózy patří látky ze skupiny SYSADOA6 – zkratka z angličtiny: symptomaticky pomalu působící léky u osteoartrózy. Mezi SYSADOA patří glukosamin sulfát, chondroitin sulfát, diacerein, ASU (nezmýdlitelná část avokáda a sójových bobů) a kyselina hyaluronová, ale pouze při intraartrikulárním podání (injekce přímo do kloubů). Mezi SYSADOA neřadíme kolagen. Účinek látek ze skupiny SYSADOA byl velmi dobře zpracován na základě metaanalýzy studií, které byly zveřejněny v mezinárodních databázích vědeckých studií. Viz přehled v tabulce 1. Jedná se o studie, které byly provedeny na souboru řádově několika tisíců pacientů. Podobnou metaanalýzu však neobjevíme při zkoumání vlivu kolagenu na osteoartrózu. Efekt kolagenů (nativního krystalického kolagenu, želatiny nebo kolagenních hydrolyzátů) na osteoartrózu zatím nelze doložit na klinicky relevantních souborech.

JEDINÁ PILOTNÍ STUDIE NAZNAČUJÍCÍ ÚČINEK NA OSTEOARTRÓZU PŘI PER OS PODÁNÍ JE S KOLAGENEM TYPU II 

U látek pro léčbu osteoartrózy lze posuzovat, zdali mají na kloubní chrupavku strukturu modifikující efekt. V případě gonartrózy se jedná o zastavení zužování kloubní štěrbiny, prokázané na RTG snímku kolene podle předem stanovených kritérií. Strukturu modifikující efekt byl prokázán u SYSADOA ve dvou na sobě nezávislých studiích.7, 8 Kolagen ovšem zmíněný efekt v žádné studii neprokázal. Jediná mezinárodně publikovaná studie, která zkoumala vliv nedenaturovaného kolagenu na osteoartrózu kolene, byla Crowley et al. z roku 2009.9 Tato studie hodnotila ovšem účinek kolagenu typu II, nikoliv kolagen typu I. Na základě výsledků této studie nelze tedy posuzovat nebo zhodnocovat jakýkoli účinek kolagenu typu I. Studie byla provedena v Kanadě a zkoumala subjektivní hodnocení léčby u pacientů s osteoartrózou kolene pomocí WOMAC skóre a vizuální analogové škály. Působení kolagenu při osteoartróze je na odborných fórech často vysvětlováno pomocí mechanismu, který se uplatňuje při patogenezi jiného onemocnění – revmatoidní artritidy. Je však důležité zmínit, že mechanismus vzniku revmatoidní artritidy je zcela odlišný, než který známe u osteoartrózy. U revmatoidní artritidy vstupuje do hry imunitní systém, který začne vytvářet protilátky proti tělu vlastnímu kolagenu. Při podávání mikrogramových dávek kolagenu byl organismus schopen takto exogenně podaný kolagen tolerovat, hovoří se o tzv. orální imunotoleranci.10 Malé množství kolagenu se podává jako desenzibilizační dávka, která vyvolá toleranci imunitního systému na podaný kolagen. Tento postup můžeme přirovnat s léčbou alergika hyposenzibilizací, kdy opakovaným podáváním alergenu v mikrodávkách začne tělo alergen tolerovat a přestane rozvíjet přemrštěnou imunitní reakci se všemi příznaky alergického onemocnění.

JE ČI NENÍ KOLAGEN TYPU I „NOVÝ ZÁZRAK NA KLOUBY“, JAK SE ŘÍKÁ V REKLAMĚ? 

Fakta shromažďovaná na základě dlouhodobých klinických zkušeností a z toho vyplývajících doporučení v léčbě osteoartrózy hovoří jednoznačně ve prospěch látek ze skupiny SYSADOA jako jediné zatím prokázané dlouhodobě bezpečné farmakoterapie. Důkazy, které by jasně prokázaly účinek různých forem kolagenu, se omezují pouze na několik málo pilotních studií, přičemž studie prokazující účinek kolagenu typu I na bolestivé klouby po perorálním podání, která by byla zveřejněna v mezinárodně uznávaných medicínských databázích klinických studií, chybí zcela. Ve světle tohoto čistě věcného pohledu se jeví odpověď na výše zmíněnou řečnickou otázku zatím jasná.

KOSTIČKY KOLAGENU TYPU I – NEJÚČINNĚJŠÍ ZNÁMÝ PROSTŘEDEK NA ZÁSTAVU KRVÁCENÍ 

Kolagen typu I sice asi není novým zázrakem v léčbě osteoartrózy, ale jak jsme naznačili v úvodu, je to látka velmi cenná, a to zejména v chirurgii, stomatologii a traumatologii, kde se využívá toho, že v poškozených tkáních je právě kolagen typu I hlavním a přirozeným spouštěčem dějů, které vedou k zástavě krvácení. Dříve se jako hemostatika používaly želatinové houby (Gelaspon, Gelitaspon), dnes je k dispozici i čistý, nativní (99,9 %, krystalický), vstřebatelný, bovinní, sterilní atelokolagen kolagen typu I bez telopeptidů. Atelokolagen je název užívaný pro kolagen zbavený telopeptidů, koncových částí molekul kolagenu. Telopeptidy vykazují u různých živočišných druhů mezidruhové rozdíly a jsou potenciálním zdrojem antigenů. Kolagen zbavený telopeptidů je ale neimunologický materiál (bez antigenní aktivity), který je možné použít i na zástavu krvácení u infikovaných ran a který je tak výborně tolerován živou tkání. U nás jsou k dostání jako hemostatika pod značkou Hypro-Sorb® olomouckého výrobce Hypro k zástavě kapilárních velkoplošných krvácení, například při zranění sleziny a jater, po extrakci zubu, při rozsáhlejších oděrkách kůže, při krvácení ze silněji prokrvovaných povrchů, např. z nosu nebo u povrchového zranění očních víček atd.
Na samotný závěr se nám podařilo získat názor z nejpovolanějších. Vyjádřil se nám Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., předseda České revmatologické společnosti: „Terapie kolagenem není součástí žádných oficiálních doporučení léčby osteoartrózy či revmatoidní artritidy ani v ČR, ani v zahraničí. Pokud vím, v ČR se detailně vědecky touto problematikou nikdo nezabývá.“ 

Redakce a spolupracovníci
Reference: 
1. http://themedicalbiochemistrypage.org/extracellularmatrix.php 
2. David J. Etherington. Collagen degradation. Ann. Rheum. Dis. (1977), 36, Suppl. P. 14. From ARC Meat. 
3. Asghar, A – 1982 chemical biochemical and functional characteristics of collagen – Advances in Food Research. Vol. 28, p. 231. 
4. Oesser , S – 1999 oral administration of 14C–gelatinhydrolasate. Journal of Nutrition. Vol. 129, p. 1891. 
5. Studium vybraných modifikovaných kolagenových biomateriálů. Fakulta chemická. Vyšší učení technické. 
6. www. eular.org 
7. Long-term effects of glucosamine sulphate on osteoarthritis progression: a randomised, placebo-controlled clinical trial. Jean Yves Reginster, Rita Deroisy, Lucio C Rovati, Richard L Lee, Eric Lejeune, Olivier Bruyere, Giampaolo Giacovelli, Yves Henrotin, Jane E Dacre, Christiane Gossett. 
8. Glucosamine Sulfate Use and Delay of Progression of Knee Osteoarthritis. A 3-Year, Randomized, Placebo-Controlled, Double-blind Stud. Karel Pavelka´, MD, PhD; Jindriska Gatterova´ , MD; Marta Olejarova´ , MD; Stanislav Machacek, MD; Giampaolo Giacovelli, PhD; Lucio C. Rovati, MD. 
9. Crowley et al. Safety and efficacy of undenatured type II collagen in the treatment of osteoarthritis of the knee: a clinical trial 
10. Thompson,HSG,Staines,NA. Clin Exp Immunol, 1985;64:581–6