PHARMA NEWS - odborný časopis

PHARMA NEWS - odborný časopis

Roztroušená skleróza



Roztroušená skleróza (RS) je zánětlivé neurodegenerativní onemocnění centrálního nervového systému (CNS) vznikající na autoimunitním podkladě. V důsledku zhroucení imunitní tolerance dochází k tomu, že autoimunitní děje poškozují struktury v CNS a dochází k demylienizaci (ztrátě myelinu, což je tukový obal nervových vláken) s poškozením nervových vláken (axonů). 

U většiny pacientů začíná RS jako klinicky izolovaný syndrom zahrnující senzitivní, zrakové a motorické příznaky rozvíjející se na podkladě zánětu. Na vzniku zánětlivých změn se podílí v periferii aktivované T-lymfocyty zaměřené proti antigenům CNS (především myelinu), pronikají hematoencefalickou bariérou do mozku a vytváří perivaskulární zánětlivá ložiska, ve kterých dochází k rozpadu myelinu a ztrátě axonů. Na rozvoji zánětu se podílí řada dalších buněk imunitního systému např. B-buňky a makrofágy. Výsledkem zánětlivých procesů je již od počátku onemocnění úbytek bílé i šedé hmoty CNS. V pozdějším stádiu zánět ztrácí na intenzitě a převládají neurodegenerativní procesy.
RS je nejčastějším důvodem invalidity ve věku 20 – 40 let s převažujícím výskytem u žen, u nichž se udává výskyt až 70 %. Vzácný je vznik RS v dětství či ve starším věku. Frekvence výskytu RS se liší u jednotlivých etnik, největší vnímavost k onemocnění je patrná u indoevropské rasy, naopak u orientální rasy je vnímavost nejnižší. Z empirických pozorování vyšlo najevo, že prevalence onemocnění stoupá se vzdáleností od rovníku, jak na severní, tak i na jižní polokouli. Toto pravidlo však neplatí absolutně. V současné době prevalence onemocnění stoupá, což může být dáno zlepšením diagnostiky a zavedením nových diagnostických kritérií. Prevalence v ČR je vysoká, přibližně 170 osob na 100 000 obyvatel. Včasná diagnostika a následné zahájení léčby dokáže dosáhnout stabilizace onemocnění, zpomalit progresi a rozvoj invalidity.

ETIOLOGIE RS

Vznik onemocnění je multifaktoriální, předpokládají se genetické vlivy v kombinaci s vnějšími faktory. Za nejvýznamnější zevní rizikové faktory se považuje kouření (ať už aktivní či pasivní), nedostatek vitaminu D (prenatálně a v dětství) a prodělaná EBV infekce (infekční mononukleóza).

DIAGNOSTIKA RS

Diagnostika se opírá o detailní rozbor anamnézy, přičemž v minulosti pátráme po možných atakách trvajících alespoň 24 hodin bez přítomnosti horečky nebo infekce, a to buď po optické neuritidě nebo po poruchách citlivosti, které můžou svědčit o proběhlé zánětlivé demyelinizační příhodě. Vyšetření magnetickou rezonancí se provádí během první ataky nebo krátce po ní. Provádí se také lumbální punkce s vyšetřením mozkomíšního moku pro průkaz imunoglobulinů IgG. Zásadní význam má vyloučení jiných onemocnění probíhajících pod podobným klinickým obrazem jako RS např. cévní postižení, míšní útlak, nedostatek vitaminu B12, borelióza.

KLINICKÉ PROJEVY RS

RS může probíhat různorodě, rozmanité bývá i spektrum příznaků. Autoimunitní zánětlivé ložisko může vzniknout v kterékoli oblasti mozku a míchy a podle jeho velikosti a lokalizace se odvíjí i klinické příznaky. U některých pacientů se setkáváme s mírnými relapsy (zhoršení projevů) a dlouhými remisemi (období bez příznaků), u jiných pacientů vedou závažné relapsy k trvalým následkům, ale stav se u nich již dál nezhoršuje. U malé skupiny pacientů nastává po prvním vzplanutí trvalá progrese onemocnění, která může vyústit až v imobilitu a trvalé upoutání na lůžko. Existují i případy, kdy pacient je postižen jednou atakou a onemocnění se neprojeví i několik desítek let. Mezi nejčastější počáteční příznaky RS patří poruchy citlivosti jako je parestezie (mravenčení, brnění), hypestezie (snížená citlivost) nebo naopak hyperestezie (zvýšená citlivost) na trupu a končetinách. Typické pro RS jsou poruchy zraku vyplývající z postižení zrakového nervu. Mezi lehčí příznaky patří zamlžené vidění, poruchy barvocitu, důsledky těžšího postižení jsou výpadky v zorném poli, diplopie (dvojité vidění) až ztráta zraku. Při postižení mozečku nastává porucha rovnováhy, poruchy koordinace a plynulosti pohybů, poruchy řeči. Výskyt poruch sfinkterů (urgence až inkontinence moči, zácpa, častější výskyt infekcí močových cest) je v časném stadiu onemocnění řídký, výskyt však v dalším průběhu onemocnění strmě roste. U mužů i u žen nacházíme sexuální poruchy. U většiny pacientů se setkáváme s výskytem deprese, na jejímž rozvoji má podíl zánět postihující serotoninergní neurotransmisi, nežádoucí účinky medikace (např. kortikosteroidy, interferon beta) a reakce na narůstající invaliditu. Podle průběhu se RS dělí do čtyř skupin:
1) Relabující remitentní forma RS – Je nejčastější forma vyskytující se zpočátku u 80-85 % pacientů. Je pro ni charakteristický průběh s relapsy – akutním zhoršením neurologických příznaků, které trvají více jak 24 hodin, ty jsou následně vystřídány různě dlouhými obdobími bez příznaků - remisemi. Tento průběh může být benigní – s malým výskytem atak a minimálním postižením po letech nemoci, je dobře ovlivnitelný léčbou. Maligní variantou je relabující progresivní forma, kdy neurologický deficit narůstá při relapsech i mezi nimi a vede k rychlé invaliditě, bez výraznějšího ovlivnění léčbou. 
2) Sekundárně progresivní – Navazuje na relaps remitentní typ po 10-15 letech. Typická je progrese neurologického deficitu s přítomností nebo nepřítomností relapsů. Toto stádium je hůř ovlivnitelné léky, vzniká určitá míra invalidity v závislosti na míře postižení mozkových funkcí. 
3) Primárně progresivní typ – Přítomný u 10-15 % pacientů. Od počátku onemocnění choroba plynule progreduje, míra zánětlivých změn je mírná a převažuje neurodegenerace.

TERAPIE

RS je onemocnění bohužel nevyléčitelné, v současnosti se však daří pozitivně ovlivnit zánětlivý proces a tím oddálit a u některých pacientů dokonce zastavit nevratné ničení nervových vláken. K tomu je ale třeba začít s léčbou co možná nejdříve, než dojde k vyčerpání rezerv nervového systému. V zásadě lze léčbu rozdělit na léčbu akutní ataky v kterémkoli stádiu onemocnění, léčbu imunomodulační k omezení počtu akutních atak. Při nedostatečném účinku předchozí léčby je nastavena léčba eskalační a nezbytnou součástí je léčba symptomatická.

TERAPIE AKUTNÍ ATAKY

Akutní ataka znamená vznik nových neurologických příznaků nebo zhoršení již stávajících na podkladě zánětlivé aktivity v CNS trvajících alespoň 24 hodin bez známek horečky či infekce. Zásadou je zahájit léčbu co nejdříve, jelikož v zánětlivém ložisku dochází k zániku myelinu i nervového axonu. Zlatým standardem je podání celkové dávky 3-5 g methylprednisolonu i.v. nebo p.o. Ve vyjímečných případech nesnášenlivosti lze použít dexamethazon. Samozřejmostí je současná gastroprotekce pomocí inhibitorů protonové pumpy (IPP), jelikož vysoká dávka KS se vyznačuje gastrotoxickými účinky. Nejčastěji se podává IPP omeprazol. Vysoké dávky KS vedou ke ztrátě kalia, suplementace kalia stačí většinou v potravě – bohatým zdrojem jsou např. banány a meruňky. Mezi další případné komplikace podání vysokých dávek KS patří vznik psychických potíží jako je nervozita až deprese, nespavost, zvýšená krevní sráženlivost (u rizikových pacientů vždy zajistit podání nízkomolekulárních heparinů), vzestup krevního tlaku, zvýšení glykemie (pozor u diabetiků).

DLOUHODOBÁ LÉČBA K OMEZENÍ AKTIVITY ONEMOCNĚNÍ 

Ke snížení počtu akutních atak se používají imunonodulační léky - preparáty interferonu beta (i.m nebo s.c.) a glatiramer acetát (s.c.) patřící mezi léčiva 1. volby u relabující-remitentní formy RS.
Interferony jsou glykoproteiny, látky produkované organismem jako reakce na různé podněty např. virovou infekci. Jejich cílem je chránit okolní buňky a zamezit dalšímu šíření infekce. Rozlišujeme interferon alfa produkovaný leukocyty, interferon beta produkovaný fibroblasty a makrofágy a interferon gama produkovaný lymfocyty. V terapii RS byl zjištěný efekt právě u rekombinantně připraveného interferonu beta, který snižuje zánětlivou odpověď ovlivněním cytokinové sítě. Glatiramer acetát je tvořen směsí syntetických polypeptidů vyznačující se schopností tlumit zánět a kromě toho má i neuroprotektivní vlastnosti. Účinnost obou látek je podobná, snižují počet akutních atak o 30 % oproti placebu. Co se týče bezpečnosti, tak ta je u obou preparátů vysoká. Interferon beta může vést ke zvýšení jaterních testů, snížení počtu leukocytů, lymfocytů, erytrocytů a trombocytů, aplikace může často vést k tzv. „flue like“, syndromu (příznaky podobné chřipce s horečkou, třesavkou, bolestí hlavy a kloubů). Toto je velmi snadno ovlivnitelné nesteroidními antiflogistiky (ibuprofen), přičemž někteří pacienti potřebují nízkou dávku NSAID po celou dobu aplikace interferonu. Velmi vzácně může vést aplikace interferonu beta k indukci neutralizačních protilátek vedoucích k vymizení účinku léčby.
Nežádoucí účinky glatiramer acetátu jsou mírné, jedná se o lokální reakci v místě vpichu, bolestivost či svědění. Vzácně může s.c. aplikace vést k vasodilataci, bušení srdce, tlaku na hrudi, úzkosti, což bývá vysvětlováno histaminovou reakcí při vpichu do cévy. Glatiramer acetát je lékem volby u pacientů s epileptickými záchvaty, jelikož interferon beta snižuje práh záchvatové pohotovosti.

SYMPTOMATICKÁ LÉČBA

Symptomy RS vycházící z postižení CNS mají negativní vliv na kvalitu života pacientů, proto je snaha o jejich zmírnění či potlačení. Kvalitu života nejvíce snižují bolestivé projevy, únava, spasticita, mikční potíže a deprese. Zvýšený svalový tonus (spasticita) narušuje hybnost a bývá provázen i bolestí. Terapie spasticity se posuzuje vždy individuálně, jelikož např. zvýšený svalový tonus na dolních končetinách u pacientů s těžší parézou umožňuje zachování stoje a chůze. Léčba zahrnuje farmakologické postupy a rehabilitaci. Z léků se používají myorelaxancia, a to nejčastěji baklofen či tizanidin, méně často benzodiazepiny (tetrazepam), tolperison a thiokolchikosid. Vzhledem k různým mechanismům účinku myorelaxancií je lze navzájem kombinovat (např. baklofen s tizanidinem), umožní nám to snížit dávku jednotlivých myorelaxancií a minimalizovat tak nežádoucí účinky (ospalost, slabost). U lokalizované spasticity je možné aplikovat botulotoxin.
Potíže spojené s močením (nucení na močení, inkontinence, urgence) jsou léčeny prostřednictvím neselektivně působících anticholinergik jako jsou oxybutynin, trospium, propiverin (ovlivňují většinou všechny typy muskarinových receptorů, proto jsou zatíženy četnějšími nežádoucími účinky jako je ospalost, sucho v ústech, zácpa), při intoleranci jsou upřednostňovány selektivněji působící anticholinergika: tolterodin, solifenacin, darifenacin a fesoterodin s nižším spektrem nežádoucích účinků.
Sexuální poruchy se vyskytují u mužů i u žen s RS. U žen je možnost ovlivnění těchto potíží prostřednictvím farmakoterapie minimální, doporučuje se posilování svalstva pánevního dna, používání lubrikancií, případně lokálních estrogenových přípravků. U mužů jsou podávány inhibitory fosfodiesterázy 5 (sildenafil, vardenafil, tadalafil).
Deprese je velmi častým symptomem, ať už v důsledku chorobného procesu postihujícího CNS nebo vedlejších účinků některých léčiv (např. kortikoidy, glatiramer acetát). Lékem volby jsou SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu). Podle toho, zda je současně přítomna nespavost, jsou preferována sedativní antidepresiva na noc (mirtazapin, trazodon), naopak při hypersomnii a únavě jsou indikována „aktivující“ antidepresiva (např. venlafaxin). Vhodným doplňkem je psychoterapie.
Velmi častým fenoménem u RS je bolest, ať už akutní, záchvatovitá nebo chronická. Chronická bolest narušuje spánek a zhoršuje nebo indukuje vznik deprese. Podle typu bolesti jsou volena analgetika či antiepileptika (u neuropatické bolesti). U RS je velmi důležité dbát na režimová opatření, mezi než patří zdravá životospráva s dostatkem bílkovin, vitaminů a udržování dobré fyzické kondice (cvičení, rehabilitace). Z vitaminů se doporučuje suplementovat vitamin D, jehož nedostatek je spojen se vznikem RS.

PharmDr. Tereza Hanáková

NDk1OTR