PHARMA NEWS - odborný časopis

Bolest je subjektivně nepříjemný vjem, který vzniká na základě poškození tkáně chorobou, úrazem nebo operačním zákrokem, může být ale také varovným signálem hrozícího poškození tkání. Kromě fyzického utrpení může být bolest provázena psychickými a vegetativními příznaky, zejména pokud se jedná o její chronický průběh.

 Bolest rozlišujeme podle mnoha různých kritérií. Základem je rozdělení bolesti podle délky trvání na bolest akutní a chronickou. Podle místa projevu rozlišujeme bolest somatickou (vycházející z kůže, z povrchu hlavy a obličeje) a bolest viscerální (útrobní – vycházející z vnitřních orgánů). Dle místa vzniku dále rozdělujeme bolest na nociceptivní (např. vertebrogenní bolesti, bolest při artróze), která vzniká podrážděním periferních nervových zakončení mechanickými, termickými nebo chemickými činiteli a bolest neuropatickou, která vzniká poškozením nervových vláken, míchy nebo mozku. Podle toho, zda je poškozen periferní či centrální nervový systém, rozlišujeme periferní neuropatickou bolest (např. postherpetická neuropatie, diabetická neuropatie) a centrální neuropatickou bolest (bolest po cévní mozkové příhodě, při demyelinizačních poruchách). Neuropatická bolest dobře reaguje na tzv. adjuvantní analgetika (antidepresiva, antiepileptika). Zvláštní typ bolesti představuje přenesená bolest, která se projevuje na jiném místě než tam, kde vzniká. Akutní bolest trvá po dobu několika sekund až několika týdnů, přitom však nepřesahuje dobu 3 měsíců. Akutní bolest bývá dobře lokalizovatelná, zpravidla ostrého charakteru, vede k převaze sympatiku a potlačení parasympatiku. Akutní bolest většinou velmi dobře reaguje na léčbu a měla by být dostatečně léčena zejména v případě pooperačních a poúrazových stavů. Pokud by akutní bolest nebyla adekvátně léčena, může vést k rozvoji pooperačních komplikací, zhoršení psychiky nemocného, případně hrozí riziko transformace do chronické persistentní bolesti, jejíž terapie je obtížná a zdlouhavá. Mezi akutní bolest řadíme běžnou krátkodobou bolest, pooperační a úrazovou bolest, průlomovou bolest a jiné druhy bolesti (migrenózní, neuralgická, kolikovitá bolest). Chronická bolest není jen symptomem,ale stává se již samostatným onemocněním s délkou trvání přesahující 3 měsíce. Mezi chronickou bolest patří i bolest kratšího trvání, která přesahuje dobu obvyklou pro dané onemocnění anebo pravidelně se opakující bolest. Chronická bolest se dělí na chronickou nádorovou a nenádorovou bolest. Chronická bolest je doprovázena i psychickými změnami jako je úzkost, deprese, poruchy spánku a závislost na lécích a její léčba výrazně zatěžuje veřejný zdravotní systém.

DIAGNOSTIKA BOLESTI

Při hodnocení bolesti se zaměřujeme na pečlivou anamnézu, intenzitu bolesti, délku trvání, její lokalizaci, charakter a změny v čase. Intenzita bolesti se hodnotí dle vizuální analogové škály (VAS) na stupnici 0-10, kde 0 je stav bez bolesti a stupeň 10 představuje maximální možnou bolest. Toto hodnocení je u každého pacienta subjektivní, lépe nám umožní sledovat mírnění bolesti po nasazení určitého analgetika. Tento test je prováděn i u dětí, kde místo číselné stupnice jsou používány obrázky od nejsmutnějšího po nejveselejší obličej. 

FARMAKOTERAPIE BOLESTI

Cílem léčby bolesti je její úplné odstranění nebo alespoň zmírnění na nejnižší možnou míru, pokud je to možné, tak odstranění příčiny bolesti a zlepšení kvality života nemocného. Při léčbě bolesti je rozhodující informace o intenzitě a charakteru bolesti (nerozhoduje původ bolesti). WHO vytvořila tzv. třístupňový žebříček léčby bolesti, který se uplatňuje při volbě analgetika u různých typů bolesti (nádorové i nenádorové bolesti). První stupeň (mírná bolest) představují neopioidní analgetika – analgetika-antipyretika a nesteroidní antiflogistika (NSAID), 2. stupeň (středně silná bolest) představují slabé opioidy a 3. stupeň (silná bolest) představují silné opioidy. Druhý a třetí stupeň se může kombinovat s prvním stupněm popř. se volí adjuvantní analgetika - koanalgetika (antidepresiva či antiepileptika). Při akutní bolesti po tomto žebříčku sestupujeme („step down“), u silné bolesti volíme silnější analgetikum a invazivnější způsob aplikace pro co nejrychlejší nástup účinku (např. bolest u infarktu myokardu, u renální a žlučníkové koliky), u chronické bolesti po daném žebříčku vystupujeme („step up“) a volíme neinvazivní způsoby aplikace analgetik (perorálně, transdermálně, rektálně) a zvažujeme dlouhodobou toxicitu užívaných analgetik. Při silné chronické bolesti jsou analgetika podávána v pravidelných intervalech („podle hodin“), často se využívá kombinace analgetik s různým mechanismem účinku. Pro případ náhlého zvýšení bolesti (průlomová nebo incidentální bolest) by měl být pacient vybaven záchrannou medikací s rychlým nástupem účinku. Podle Oxfordské ligy analgetik, která srovnává účinnost analgetik na základě výsledků metaanalýz klinických studií, bylo zjištěno, že nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku u akutní bolesti mají nejen silné opioidy jako morfin, ale i NSAID (např. ibuprofen, diklofenak), kombinace paracetamolu s opioidy a metamizol. 

ANALGETIKA

Podle mechanismu účinku rozlišujeme analgetika na opioidní a neopioidní. Mezi neopioidní analgetika řadíme nesteroidní antiflogistika a analgetika-antipyretika. Neopioidní analgetika jsou používána v terapii mírné až středně silné bolesti (bolest hlavy, svalů, kloubů, menstruační bolest, vertebrogenní bolesti), při silné bolesti je nutná jejich kombinace s opioidními analgetiky. Nesteroidní antiflogistika (NSAID) blokují enzym cyklooxygenázu, která se vyskytuje ve dvou izoformách. Blokádou izoformy COX-1 je potlačena řada fyziologických funkcí organismu (prokrvení jater, ledvin, žaludeční sliznice, krevní sráženlivost), zatímco blokádou izoformy COX-2 je potlačena tvorba prostaglandinů hrajících roli v rozvoji bolesti a zánětu. Podle selektivity blokády obou forem cyklooxygenázy rozlišujeme COX- 1 preferenční, COX neselektivní, COX-2 preferenční a COX-2 selektivní NSAID. Je důležité si uvědomit, že jakmile roste selektivita vůči COX-2, mírně klesá riziko toxicity vůči GITu, ale také roste kardiovaskulární riziko (zde je nejvyšší u koxibů). Mezi COX-1 preferenční analgetika (v dávce 75-100 mg) patří kyselina acetylsalicylová, používaná jako antiagregans. V dávce 500-1000 mg je používána jako analgetikum-antiflogistikum při terapii mírné až středně silné bolesti a v této dávce je blokáda COX neselektivní. Neselektivní COX analgetika jsou dále zastoupena ibuprofenem, diklofenakem, naproxenem, indometacinem, piroxikamem a ketoprofenem. Neselektivita blokády cyklooxygenázy je zatížena vyšším rizikem nežádoucích účinků v oblasti GIT (eroze, krvácení, ulcerace) a renálního poškození, proto by měly být tyto NSAID použity ke krátkodobé léčbě bolesti a vyhnout by se jim měli pacienti užívající perorální antikoagulancia a kortikosteroidy. Rizikovou skupinou při častém úžívání NSAID představují senioři nad 65 let. Při obavě z gastrotoxicity by měly být NSAID nahrazeny paracetamolem, nebo by měly být voleny COX-2 preferenční NSAID, případně by k NSAID měl být přidán inhibitor protonové pumpy jako gastroprotektivum (např. omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, esomeprazol, aj). Mezi preferenční COX-2 analgetika patří meloxikam a nimesulid, které se vyznačují nižší GIT toxicitou. COX-2 selektivní NSAID jsou zastoupena koxiby – celekoxib, valdekoxib. Vyznačují se ještě nižsí mírou nežádoucích účinků na GIT, kontraindikovány jsou však u pacientů s kardiovaskulárním a cerebrovaskulárním rizikem pro možnost vzniku trombembolických příhod. Vzájemná kombinace jednotlivých NSAID není racionální, analgetický účinek se nezvyšuje, naopak jsou zvýrazněny nežádoucí účinky. Jako analgetika-antipyretika jsou používány paracetamol, metamizol a propyfenazon. Nejčastěji užívaným analgetikem v léčbě slabé až středně silné akutní bolesti je paracetamol. Jeho mechanismus účinku není znám do všech podrobností a jen minimálně ovlivňuje enzym cyklooxygenázu, proto postrádá antiflogistický efekt. Kromě analgetického účinku má i účinek antipyretický (avšak normální tělesnou teplotu neovlivňuje). Oproti NSAID neovlivňuje krvetvorbu a není nefrotoxický ani gastrotoxický. Paracetamol je vhodnou alternativou při kontraindikaci NSAID a s výhodou je podáván u seniorů. Metamizol se navíc vyznačuje spasmolytickým účinkem a používá se často u spastických bolestí trávicího, močového a biliárního traktu. Propyfenazon bývá součástí polykompozitních analgetických přípravků, pro riziko hematotoxicity by neměl být podáván dlouhodobě. Pro potenciaci analgetického účinku se používá kombinace paracetamolu s kofeinem nebo paracetamolu a metamizolu s NSAID. 

OPIOIDY

Opioidní analgetika působí prostřednictvím opioidních receptorů v CNS (spinálně i supraspinálně) a periferních tkáních a jsou určena k léčbě středně silné až silné akutní i chronické nádorové i nenádorové bolesti. Opioidní analgetika dělíme na slabá a silná. Mezi slabé opioidy je řazen tramadol, kodein a dihydrokodein. Tramadol působí jako slabý agonista mí opioidních receptorů a inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a díky tomuto nepřímému účinku je podáván i v léčbě neuropatické bolesti. Samotný tramadol má v léčbě bolesti pouze slabý efekt v porovnání s jeho kombinací s paracetamolem, kdy dochází k podstatnému zvýšení analgetického účinku. Kombinace tramadolu s paracetamolem je využívána k léčbě silnější bolesti bez významného podílu zánětlivé složky. Tramadol je na našem trhu k dispozici v řadě lékových forem k léčbě akutní i chronické bolesti, účinek u akutní bolesti je však relativně slabý. Kodein je slabým mí agonistou, samotný se v léčbě bolesti nepoužívá. Bývá součástí kombinovaných preparátů, které kromě kodeinu obsahují paracetamol, kyselinu acetylsalicylovou, příp. spasmolytikum. Dihydrokodein (DHC) působí agonisticky na mí a kappa opioidní receptory, je podáván v retardované formě v terapii chronické bolesti – opět pro aditivní efekt v kombinaci s paracetamolem či NSAID. Slabé opioidy mají oproti silným opioidům tzv. stropový efekt – další navyšování dávek nezvyšuje analgetický efekt, pouze nežádoucí účinky. Silné opioidy působí zpravidla jako plní agonisté mí opioidních receptorů (vážou se také na kappa a delta receptory). Patří zde morfin, fentanyl, hydromorfon a oxykodon. Silné opioidy jsou vyhrazeny pro terapii silných a neztišitelných bolestí a nejsou limitovány stropovým efektem. Při zahájení terapie začínáme nízkými dávkami, které postupně titrujeme až do dosažení adekvátní odpovědi pacienta, zároveň pečlivě monitorujeme nežádoucí účinky. Vnímavost vůči opioidům je individuální a do značné míry geneticky podmíněná. Mezi jednotlivými pacienty jsou často několikanásobné rozdíly v účinné denní dávce opioidu. Existují pacienti, kteří netolerují ani nízké dávky opioidů a dřív než dojde k potlačení bolesti, objeví se u nich nežádoucí účinky. Zde pak uplatňujeme rotaci opioidů (výměna jednoho opioidu za jiný). Mezi parciální agonisty opioidních receptorů patří buprenorfin, který se vyznačuje menší vnitřní aktivitou na mí receptory se schopností tento receptor pouze částečně aktivovat. Je řazen mezi silné opioidy. Často je využíván k léčbě silné chronické bolesti v transdermální formě. Mezi nežádoucí účinky opioidů patří útlum dechu, sedace, zácpa, retence moči, nauzea, svědění (na podkladě uvolnění histaminu). Na většinu nežádoucích účinků se zpravidla během týdne rozvine tolerance, která se však nevztahuje na zácpu, kterou je třeba již zpočátku léčit dietními opatřeními nebo laxativy (lactuloza, příp. bisakodyl, pikosulfát). Počáteční nauzea a zvracení mohou být korigovány adjuvancii (prokinetika, thiethylperazin, haloperidol, setrony). Obecně platí, že opioidy patří mezi nejbezpečnější analgetika, bez systémové toxicity, neovlivňují krevní sráženlivost a nepůsobí gastrotoxicky. Pacient dlouhodobě léčený opioidy musí být považován za fyzicky závislého, jelikož při náhlém odnětí opioidu se může rozvinout syndrom s vysazení (abstinenční syndrom). Opioidy jsou podávány nejen v terapii nociceptivní bolesti, ale také bolesti neuropatické (účinnost opioidů v terapii neuropatické bolesti je srovnatelná jako u pregabalinu, gabapentinu a amitriptylinu). Některé studie prokázaly lepší efekt oxykontinu oproti morfinu u neuropatické bolesti. Náplasťové formy opioidů (burpenorfin, fentanyl) jsou vhodnější u pacientů s poruchami GIT, u transdermálního fentanylu je udáván nižší výskyt zácpy. 

NEUROPATICKÁ BOLEST

Nejčastější příčinou vzniku neuropatické bolesti (NB) patří posttraumatická a postchirurgická poškození nervu a postherpetická neuropatie, NB po cévní mozkové příhodě a NB při roztroušené skleróze. NB patří mezi obtížně léčitelné bolesti, které pokud přejdou do chronicity, významně zhoršují kvalitu života nemocných. Léčivy 1. volby v terapii NB (mimo neuralgie trigeminu) jsou tricyklická antidepresiva (např. amitriptylin), antiepileptika gabapentin a pregabalin, náplasti s obsahem lidokainu a duální antidepresiva – duloxetin (zejména u diabetické polyneuropatie) a venlafaxin. Mezi léčiva druhé volby patří tramadol a silné opioidy (oxykodon), případně 8% kapsaicinové náplasti (HIV neuropatie nebo postherpetická neuropatie). Silné opioidy jsou v terapii NB podávány ve vyšších dávkách než v terapii nociceptivní bolesti, z toho důvodu nejsou v této indikaci léčbou první volby. Pokud se při monoterapii nedostaví adekvátní odezva, volíme kombinovanou terapii – např. gabapentin s opioidy nebo tricyklickými antidepresivy.

PharmDr. Tereza Holbová

literatura u autorky