PHARMA NEWS - odborný časopis

Parkinsonova nemoc (PN) je chronické progresivní neurodegenerativní onemocnění postihující dopaminergní nigrostriatální neurony, v důsledku jejichž zániku dochází k deficitu dopaminu a dalších mediátorů v oblasti bazálních ganglií. V počátečních stádiích PN je úbytek dompaminergních neuronů stranově asymetrický, s progresí onemocnění dochází k jejich úbytku i v druhé mozkové hemisféře. Onemocnění je charakterizováno typickými poruchami hybnosti (třes, hypokineze, rigidita), dále jsou přítomny posturální poruchy (změny držení těla, stoje a chůze), často se přidružují poruchy spánku , deprese a v pokročilejších stádiích se mohou objevit vegetativní poruchy, poruchy kognitivních funkcí (demence), imobilita a z toho vyplývající vysoké riziko mortality.

Etiologie onemocnění není dosud známá. Předpokládá se vliv pozitivní rodinné anamnézy, oxidativního stresu, zánětlivých změn, mitochondriální dysfunkce a apoptoźy (programovaná smrt buňky). Hlavní roli v patogenezi PN hraje nerovnováha mezi tvorbou a degradací poškozených nebo nefunkčních bílkovin. Tyto abnormální proteiny mohou vznikat v neuronu díky oxidativnímu stresu, genovým mutacím a jiným vlivům a pokud nejsou odbourány, dochází k jejich hromadění a shlukování. U pacientů se sporadickou PN a u dědičně vázaných forem PN byly v neuronech Substantia nigra (ale i v jiných jádrech a v kortexu) nalezeny proteinové inkluze tvořené abnormálními agregáty různých proteinů, nazývané Lewyho tělíska. Lewyho tělíska obsahují abnormální depozita proteinu alfa-synukleinu, ubikvitou a parkinu. Hromadění synukleinu a jeho fragmentů bývá patrné i v senilních placích u Alzheimerovy nemoci a u Downova syndromu. Prevalence PN je asi jeden až dva případy na 1000 obyvatel, v populaci nad 60 let se udává až jeden případ na 100 obyvatel. Po Alzheimerově demenci je PN druhým nejčastějším neurodegenerativním onemocněním. PN postihuje nejčastěji osoby přibližně kolem 60. roku života, asi 10 % osob onemocní před 40. rokem života a 10 % po 75. roce. PN nepatrně častěji postihuje mužské pohlaví. PN zkracuje život svým nositelům asi o 10 let, pokud se onemocnění rozvine před 40. rokem života a asi o 3-5 let u pacientů s počátkem PN po 65. roku života. Mezi rizikové faktory vzniku PN patří věk, dále se diskutují exogenní vlivy prostředí jako např. expozice průmyslovým zplodinám, pesticidům a herbicidům při práci v zemědělství. Naopak mezi protektivní faktory je považováno kouření cigaret (díky inhibičnímu vlivu cigaretového kouře na enzym monoaminooxidázu B), pití kávy a užívání NSAID (inhibice zánětlivých změn vyvolaných toxinem). PN je onemocnění multiorgánové, i přesto, že v klinickém obrazu dominuje postižení dopaminergní nigrostriatální dráhy. V počátečním stádiu PN trvajícím až několik let jsou příznaky takřka nepostřehnutelné, mohou se objevit nespecifické příznaky, jako jsou poruchy spánku, poruchy čichu, úzkostlivé stavy a deprese. Klinické motorické příznaky PN se projeví, až když počet dopaminergních neuronů a hladina dopaminu klesne pod určitou úroveň – pod 50 % i když některé práce uvádí až pod 30 % normy. Poté se začínají rozvíjet necharakteristické symptomy např. kloubní bolesti a bolesti svalů a teprve po určité době nastává rozvoj motorických příznaků: tremor (třes), svalová rigidita (ztuhlost), hypokineze (snížená pohyblivost, chudost pohybu) až akineze (porucha zahájení pohybu) a posturální nestabilita a pády. V souladu s asymetrickým postižením dopaminergních neuronů na počátku PN obvykle začíná porucha hybnosti pouze na jedné končetině s převahou na akrech a později na jedné straně těla, v průběhu prvních let se pak rozšíří na stranu druhou. Pacient začíná mít v důsledku omezení hybnosti potíže s běžnými denními činnostmi jako např. s oblékáním, s přijímáním potravy a s hygienou. Mezi další hypokinetické poruchy patří zmenšení písma (mikrografie), maskovitý výraz obličeje (hypomimie), monotónní řeč, případně se zrychleným tempem řeči. Typický třes je u PN klidový, zhoršuje se při stresu, duševním úsilím a únavou, ustupuje při pohybu a mizí ve spánku. Příznaky mohou být u jednotlivých pacientů vyjádřeny různě a jednotlivé projevy se rozvíjí s různou rychlostí. Kromě motorických příznaků dochází v důsledku postižení vegetativního nervového systému ke vzniku vegetativních poruch jako je úporná zácpa a seborrhoea (mastná kůže v obličeji a kštici). Dalšími vegetativními projevy jsou poruchy regulace krevního tlaku, poruchy polykání, hypersalivace, zvýšené pocení , poruchy mikce a sexuální poruchy (erektilní dysfunkce u mužů). Z psychických změn se u pacientů již v počátečních stádiích PN setkáváme s úzkostnými stavy a depresí, objevují se poruchy rytmu spánku a bdění (i díky dopaminergní terapii). Současná léčba klinický obraz PN mění, potlačuje nebo zmírňuje projevy onemocnění, na druhou stranu však může naopak způsobovat nebo zhoršovat příznaky onemocnění. V pokročilejších stádiích onemocnění díky terapeutické stimulaci dopaminových receptorů většinou dochází k pozdním hybným komplikacím, jako jsou fluktuace hybnosti – tzn. střídání fáze s lepší hybností (on perioda) a fáze s horšími akineticko- -rigidními stavy (off perioda). Dalším projevem pozdních hybných komplikací bývá zkrácení trvání účinku původně vyrovnaného mnohahodinového působení jednotlivých dávek L-dopy (wearing off). Přibližně u 50 % pacientů do 5 let od zahájení léčby levodopou se pak setkáme s dystonickými poruchami, po 15 letech od zahájení léčby levodopou se tyto poruchy vyskytují až u 90 % pacientů. Pokročilé stádium PN je kombinací progrese vlastního onemocnění s nežádoucími účinky léčby. Po 15-20 letech vývoje nemoci se objevují psychické poruchy, poruchy kognitivních funkcí (demence), časté pády a inkontinence moči. Obecně platí, že všechna antiparkinsonika mohou vyvolat či zhoršovat psychotické symptomy u PN.

FARMAKOTERAPIE

Kauzální terapie PN v současné době neexistuje. Léčba se zaměřuje na doplnění deficitního dopaminu v CNS prostřednictvím dopaminergních léčiv. Volba farmaka závisí na stádiu onemocnění, věku pacienta, převládajících projevech PN a na ostatních komorbiditách. Jelikož se jedná o léčbu symptomatickou, cílem je zmírnění příznaků onemocnění, oddálení pozdních hybných komplikací a zlepšení kvality života pacienta při dosažení co nejdéle trvající soběstačnosti. Současná terapie PN využívá antiparkinsonika působící na dopaminergní systém (Levodopa, agonisté dopaminových receptorů, inhibitory MAO B, inhibitory COMT), antiparkinsonika působící na cholinergní systém (anticholinergika) a antiparkinsonika působící na excitační aminokyseliny (amantadin). Obecně platí, že mladší pacienti (do 65 let) mohou více profitovat z nasazení agonisty dopaminových receptorů, který se vyznačuje nižším rizikem rozvoje pozdních hybných komplikací a u pacientů starších (nad 75 let) a u pacientů s kognitivními poruchami či s anamnézou psychotické epizody nasazujeme levodopu. Inibitory MAO B mohou být podávány pacientům s lehkým postižením. Anticholinergika jsou pro své významné nežádoucí účinky podávána v současné době omezeně. Nejúčinnějším dopaminergním léčivem je prekurzor syntézy dopaminu – levodopa. Levodopa je mohutným agonistou D1 a D2 receptorů s poměrně krátkým poločasem rozpadu (1-3 hodiny). Samotný dopamin jako antiparkinsonikum využít nemůžeme, jelikož je hydrofilní povahy a tedy neprochází skrz hematoencefalickou barieru. Standardní preparáty obsahují levodopu v kombinaci s periferním inhibitorem dopa-dekarboxylázy karbidopou nebo benserazidem, které zabraňují dekarboxylaci levodopy v periferii a umožní její přechod skrz hematoencefalickou barieru, v mozku je pak dopa-dekarboxylázou přeměněna na dopamin. Inhibitory dopa-dekarboxylázy umožní také snížit celkovou podanou dávku levodoby (až na 20 % dávky potřebné při monoterapie levodopou) a snížit výskyt nežádoucích účinků v periferii. Levodopa je po perorálním podání resorbována ve střevě prostřednictvím přenašeče pro aromatické aminokyseliny, o který s aminokyselinami soupeří. Z tohoto důvodu by měla být levodopa užívána nalačno nebo alespoň s 30 minutovým odstupem od jídla bohatého na bílkoviny. Mezi periferní nežádoucí účinky levodopy patří kardiovaskulární nežádoucí účinky - ortostatická hypotenze, kolísání krevního tlaku a benigní arytmie. Z gastrointestinálních nežádoucích účinků se často setkáváme s bolestmi břicha, nauzeou a zvracením, v tomto případě je zejména při zahájení léčby doporučeno podávat prokinetika –např. domperidon, který je antagonistou periferních dopaminových receptorů a neprochází do CNS nebo levodopu podávat po lehčím jídle. Mezi vzácné centrální nežádoucí účinky patří zmatenost, halucinace a somnolence. Levodopa není obvykle využívána k iniciální léčbě PN, podáváme ji až poté, co prvotní léčba již není dostatečně účinná anebo pokud vzhledem ke kognitivní poruše či psychotickému stavu v anamnéze není možné nasazení agonistů dopaminu v úvodu. Terapii levodopou zahajujeme nižšími dávkami, které postupně zvyšujeme až do dosažení uspokojivého symptomatického efektu. Obvyklá denní dávka je rozdělena do 3-4 dávek podaných v přibližně 5hodinových intervalech, v pozdních stádiích až do 6 dávek ve 3hodinových intervalech. Z lékových forem je levodopa k dispozici kromě standardních tablet a kapslí i ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním podávaných zejména na noc, tak aby se předešlo nočním akinezím. Rychlý nástup účinku poskytuje vypití disperzibilní levodopy (při ranních akinezích). V pokročilém stádiu u pacientů s těžkými fluktuacemi a dyskinezemi lze použít levodopu ve formě gelu pro kontinuální intestinální infuzi. Absolutní kontraindikací podání levodopy je glaukom s úzkým úhlem. Pacienta je nezbytné upozornit na nebezpečí náhlého vysazení levodopy, kdy může dojít k prudkému zhoršení hybosti až neuroleptickému malignímu syndromu. Dalšími dopaminergními léčivy jsou agonisté dopaminových receptorů non ergolinového typu (ropinirol, pramipexol, rotigotin), které stimulují dopaminové D2, D3 a D4 receptory ve striatu. Jsou indikovány v monoterapii časných stádií PN k oddálení nutnosti použití levodopy nebo jako přídatná léčba v kombinaci s levodopou u pokročilých stádií onemocnění pro omezení výskytu motorických fluktuací. Oproti levodopě se vyznačují slabším symptomatickým efektem a větším rizikem nežádoucích účinků, zejména psychických. Mezi nežádoucí účinky non-ergolinových agonistů patří somnolence, halucinace a gastrointestinální nežádoucí účinky. Tato antiparkinsonika by neměla být indikována u pacientů s psychiatrickým onemocněním v anamnéze. V transdermální formě je k dispozici rotigotin. Mezi agonisty dopaminových receptorů ergolinového typu patří bromokriptin a pergolid, u kterých byl hlášen ojedinělý výskyt závažných fibrotických orgánových změn (fibróza srdečních chlopní, plicní fibróza), proto jsou první volbou non-ergolinoví agonisté i vzhledem k delšímu biologickému poločasu. Inhibitory katechol-O-methyltransferázy (COMT) – tolkapon a entakapon nejsou podávány v monoterapii, ale jako přídatná léčba k levodobě u pacientů s fluktuacemi hybnosti. Inhibitory COMT zvyšují dostupnost levodopy pro mozek a prodlužují její efekt. V současné době je k dispozici trojkombinace levodopa + entakapon + inhibitor dopa-dekarboxylázy karbidopa. Tolkapon je v důsledku potenciální hepatotoxicity podáván jako lék druhé volby za pečlivého monitorování jaterních funkcí. Mezi vedlejší účinky inhibitorů COMT patří nauzea, závratě, průjem a oranžové zabarvení moči. Inhibiotory monoaminoxidazy B (MAO-B) inhibují odbourávání dopaminu a současně brzdí jeho zpětné vychytávání ze synaptické štěrbiny do presynaptického zakončení, čímž dochází ke zvýšení hladiny dopaminu. Představiteli jsou selegilin a rasagilin. IMAO-B jsou indikovány na počátku onemocnění v monoterapii nebo v pokročilejších stádiích PN v kombinaci s levodopou, kde prodlužují její účinek. Nevýhodou selegilinu je jeho metabolizace na amfetamin, čímž zvyšuje riziko psychóz. Rasagilin se takto nemetabolizuje a nemá sympatomimetické účinky. Současné podávání IMAO-B s antidepresivy typu IMAO-A (moklobemid) je kontraindikováno pro nebezpečí vzniku hypertenzní krize, při současném podání SSRI hrozí riziko serotoninového syndromu. Anticholinergika (biperiden, benzatropin, procyyklidin) působí jako antagonisté muskarinových receptorů a vyrovnávají tak nerovnováhu mezi neurotransmitery v bazálních gangliích (potlačují převahu acetylcholinergní inervace nad nedostatečnou dopaminergní aktivitou). Jejich použití je limitováno řadou nežádoucích účinků centrálních i periferních. Mezi periferní nežádoucí účinky patří sucho v ústech, zácpa, retence moči a rozmazané vidění. Mezi centrální nežádoucí účinky patří poruchy paměti, zmatenost, psychotické projevy, agitovanost a delirium. Jsou kontraindikována u pacientů s kognitivním deficitem a u starších 65 let. V současné době mají anticholinergika v terapii PN velmi omezené využití, jsou indikována pouze k terapii invalidizujícího třesu nebo freezingu (náhlá pohybová blokáda při chůzi). Antagonisté glutamátových receptorů NMDA (amantadin) působí ne zcela známým mechanismem účinku. Amantadin působí jako NMDA antagonista, vyznačuje se nepřímým dopaminergním působením a mírným anticholinergním účinkem. Působí na rigiditu a třes, účinek je však slabší než u levodopy. Je jediným lékem s prokazatelně antidyskinetickým efektem. U některých pacientů dokáže zlepšit stabilitu stoje a chůze. Pro riziko vzniku psychotických projevů zejména u starších pacientů je jeho použití omezeno.

PharmDr. Tereza Holbová

literatura u autorky