PHARMA NEWS - odborný časopis

Infekce ve vulvovaginální oblasti patří mezi běžná onemocnění, se kterou se setkala téměř každá žena. Mezi nejčastější příčiny akutního onemocnění patří užívání antibiotik, diabetes mellitus, těhotenství, kombinovaná hormonální antikoncepce, nevhodné těsné a neprodyšné oblečení, nevhodná hygiena, nadměrné požívání sladkostí, koupel v nečisté vodě, nechráněný pohlavní styk apod.

Zpravidla dochází k narušení přirozené mikrobiální rovnováhy charakterizované snížením bakterií rodu Lactobacillus a zvýšením fyziologického pH k neutrálním hodnotám (neplatí vždy).

Záněty mohou být infekčního nebo alergického původu, popřípadě mohou doprovázet atrofii vaginální sliznice u žen v menopauze. Nejčastějšími původci infekčních onemocnění vaginální sliznice jsou kvasinky (kandidózy až 20 % - nejčastěji Candida albicans nepatří mezi sexuálně přenosné choroby - STDs1), patogenní bakterie (chlamydiová infekce - Chlamydia trachomatis, zařazena mezi STDs, Gardnerella vaginalis, zařazena mezi STDs.), protozoa (nejčastěji Trichomonas vaginalis zařazena mezi STDs) a viry.

Nejčastěji se dostavuje svědění, pálení, zarudnutí, zduření (otok) a bolestivost v oblasti pochvy a zevních rodidel, může být přítomen i výtok z pochvy různého charakteru a/nebo dyskomfort při močení. Zatímco kvasinkové infekce jsou doprovázeny bělavým hrudkovitým výtokem bez zápachu, bakteriální vaginitidy se projevují hustým bělavým výtokem často se silným zápachem (rybí zápach u Gardnerella vaginalis).

Velmi často platí, že terapie v době menstruace není vhodná a je třeba ji přerušit. Jako vhodné lékové formy (LF) se nejčasněji používají z kapalných LF roztoky, z polotuhých LF masti, krémy a z pevných vaginální tablety, vaginální měkké i tvrdé tobolky. Přípravky se zavádějí, pokud je to možné, do zadních segmentů vaginální dutiny, doplňkově se aplikují také na vnější pohlavní ústrojí. Použití různých aplikátorů při vaginálních zánětech je poměrně běžné, nedoporučuje se jeho použití v pokročilejším stupni těhotenství. V závažnějších případech je často nezbytná také systémová terapie. Nelze opomenout, že řada vaginálních zánětů vyžaduje současnou léčbu sexuálního partnera.

Antimykotika

Antimykotika používaná v terapii vaginálních zánětů patří mezi azolová antimykotika založená na imidazolu. Mechanizmus účinku spočívá v inhibici biochemické kaskády vzniku ergosterolu (inhibice enzymu 14-á-lanosteroldemethylatázy), který je nezbytnou součástí buněčné stěny. V tomto směru se používají ekonazol-nitrát, fentikonazol-nitrát, klotrimazol a mikonazol-nitrát.

Klotrimazol (Clotrimazolum)

Klotrimazol se používá k léčbě gynekologických zánětů způsobených houbovitými mikroorganizmy, kvasinkami, plísněmi především rodu Candida. Navíc působí proti bičíkovci poševnímu (Trichomonas vaginalis) a některým druhům bakterií. Ve vyšší dávce působí proti infekcím pochvy způsobeným grampozitivními mikroby, především streptokoky a stafylokoky, Gardnerella vaginalis a gramnegativními mikroby (Bacteroides). Vaginální přípravky s klotrimazolem jsou dostupné bez lékařského předpisu ve formě vaginálních tablet (100, 200 a 500 mg) a vaginálních krémů (1-2 %). Lékové formy často obsahují kyselou pomocnou látku na úpravu vaginálního pH (např. kyselina mléčná/kalcium-laktát, kyselina adipová). Doba aplikace vaginálních tablet se liší v závislosti na dávce klotrimazolu (100 mg po dobu 6 -12 dní, 200 mg po dobu 3 dní, 500 mg jednorázově). Absorpce klotrimazolu do systémové cirkulace je v řádu jednotek procent dávky.

Ekonazol-nitrát (Econazoli nitras)

Ekonazol-nitrát je účinný proti kvasinkovým, plísňovým a některým bakteriálním infekcím vyvolaným grampozitivními bakteriemi, které mohou vyvolávat onemocnění ženského pohlavního ústrojí a zánět předkožky žaludu u mužů.

Je dostupný ve formě lipofilních vaginálních čípků2 (50 mg a 150 mg/čípek) a vaginálního krému (1 %). V dávce
50 mg/čípek se aplikuje během 14-ti po sobě jdoucích dní, v dávce 150 mg/čí-
pek během tří po sobě jdoucích dní. Je volně dostupný bez lékařského předpisu. Absorpce ekonazol-nitrátu do systémové cirkulace je velmi pomalá v řádu jednotek procent dávky.

Fentikonazol-nitrát (Fenticonazoli nitras)

Fentikonazol-nitrát vykazuje silný fungistatický a fungicidní účinek na dermatofyty, kvasinky i grampozitivní bakterie. Používá se k léčbě kvasinkových zánětů pochvy a zevních rodidel i smíšené infekce s podílem grampozitivních bakterií.

Je dostupný ve formě vaginálního krému (2 %) a vaginálních měkkých želatinových tobolek (600 mg/tobolka). Tobolky se používají jednorázově, v případě přetrvávajících potíží je možné druhou dávku aplikovat až po 3 dnech. Preparát je dostupný pouze na lékařský předpis, v těhotenství a po dobu kojení se jeho použití nedoporučuje. K systémové absorpci fentikonazol-nitrátu pravděpodobně nedochází.

Mikonazol-nitrátu (Miconazolum nitras)

Kromě výše zmíněného účinku azolových antimykotik, mikonazol inhibuje katalázu a peroxidázu, což vede ke kumulaci toxických peroxidů a následně k nekróze buňky. Mikonazol-nitrát působí na dermatofyty a druh Candida, dále má při lokálním podání silný bakteriostatický efekt na některé druhy grampozitivních bakterií. Používá se v kombinaci s metronidazolem viz Antiprotozoika. Mikonazol-nitrát není absorbován v detekovatelném množství.

Antibiotika a chemoterapeutika

Zástupci používaní samostatně

Klindamycin (Clindamycinum)

Klindamycin patří mezi linkosamidová antibiotika. Mechanismem účinku je inhibice proteosyntézy. Klindamycin se přednostně váže na 50S podjednotku ribozomu a ovlivňuje proces iniciace peptidového řetězce. Vykazuje bakteriostatický účinek na grampozitivní a anaerobní bakterie. Ve formě klindamycin-dihydrogen-fosfátu inkorporovaného do vaginálního krému (100 mg/1 dávka, cca 5 g) se užívá k léčbě bakteriálních vaginóz (způsobených citlivými bakteriemi u netěhotných žen a žen ve druhém a třetím trimestru těhotenství. Přípravek se aplikuje vždy večer před spaním po dobu 3 nebo 7 dnů. Jeho výdej je vázaný na lékařský předpis. Absorpce klindamycinu do systémové cirkulace je v řádu jednotek procent dávky.

Natamycin (Natamycinum)

Natamycin patří mezi polyenová antimykotika. Mechanizmem působení je vazba na ergosterol obsažený v buněčné membráně houby s následnou poruchou její semipermeability. Natamycin je fungicidní. Je na něj citlivá většina kvasinek, kvasinkových organismů, dermatofytů a hub. Průměrná MIC3 je 1 - 10 µg/ml
pro většinu těchto mikroorganismů. Natamycin nepůsobí na bakterie. Používá se k léčbě vaginitidy způsobené Candida albicans. Výdej přípravků s natamycinem je vázán na lékařský předpis. Je dostupný v dávce 100 mg ve formě vaginálních kuliček na bázi lipofilního cetanolu a ve formě vaginálního krému (2 %). Léčba zpravidla probíhá po dobu 3 - 6 dní, vaginální krém se používá pouze k ošetření zevního pohlavního ústrojí jako doplněk. Natamycin je účinný lokálně a není absorbován.

Nystatin (Nystatinum)

Nystatin řadíme mezi makrolidová antibiotika ze skupiny polyenů produkované druhem Streptomyces noursei s fungistatickými a fungicidními účinky. Má široké spektrum antifungální účinnosti. Mechanizmus účinku spočívá ve vazbě na steroly buněčné membrány, díky které dojde k ovlivnění buněčné permeability a vylití buněčného obsahu. Je dostupný ve formě suspenzní masti (1 g masti obsahuje 100 000 m.j. nystatinu). Přestože se nejedná o vaginální přípravek, je mast používána doplňkově při vaginální kandidóze. Jeho výdej není vázaný na lékařský předpis. Nystatin se z intaktní kůže a sliznic nevstřebává.

Zástupci používaní v kombinaci

Neomycin-sulfát (Neomycini sulfas)

Neomycin-sulfát patří mezi aminoglykosidová antibiotika s velmi nízkým alergizujícím potenciálem. Působí především na gramnegativní bakterie, u kterých narušuje integritu vnější membrány.

Nifuratel (Nifuratelum)

Nifuratel je syntetické širokospektré chemoterapeutikum ze skupiny nitrofuranů, které se používají zejména k léčbě urogenitálních infekcí. V mechanismu účinku nitrofuranů zřejmě dominuje ovlivnění proteosyntézy, narušení cytoplazmatické membrány a zábrana redukce cytochromu c. Pro vaginální infekce má velký význam citlivost na Gardnerella vaginalis, Bacteroides, Chlamydia trachomatis, Mycoplasma, Trichomonas vaginalis a částečně Candida. Přínos představuje jeho neúčinnost na mikroorganismy rodu Lactobacillus.

Polymyxinu B-sulfát (Polymyxini B sulfas)

Polymyxinu B je polypeptidové antibiotikum, které působí baktericidně zvýšením permeability cytoplazmatické membrány bakterií a narušením homeostázy bakteriální buňky.

Základní výhodou vícesložkových preparátů je možnost jejich využití k léčbě zánětu ve vulvovaginální oblasti způsobeného jak běžnou bakteriální infekcí, tak kvasinkami i k terapii smíšené infekcí.

Používanou kombinací je směs neomycin-sulfátu – 35 000 IU4, polymyxin B-sulfátu 35 000 IU a nystatinu 100 000 IU. Aplikační formou trojkombinace jsou měkké vaginální tobolky. Přípravek je pacientkami velmi dobře snášen. Aplikuje se 1 vaginální tobolka večer po dobu 12 dnů. Výdej přípravku je vázaný na lékařský předpis. Vstřebání jednotlivých složek vaginální sliznicí je minimální.

Další možností je kombinace nifuratelu a nystatinu. Umožňuje dosažení antimykotického, antibakteriálního a trichomonádocidního efektu při terapii polyvalentních zánětů a obnovení fyziologických poměrů v pochvě. Aplikační formou jsou měkké vaginální tobolky (nifuratel 500 mg, nystatin 200 000 IU/tobolka) a vaginální masti (nifuratel 10,0 g, nystatin
4 000 000 IU v 100 g masti). Doporučená dávka přípravku je 1 vaginální tobolka
1 – 2 krát denně po dobu 6 - 12 dnů podle závažnosti infekce. K významnějšímu vstřebávání přípravku do celkového oběhu nedochází ani po opakovaném podávání. Výdej přípravku je vázaný na lékařský předpis.

Antiprotozoika

Metronidazol (Metronidazolum)

Metronidazol je nitroimidazolový derivát, který vykazuje antimikrobiální a anti-
protozoální účinky. Snadno proniká buněčnou membránou jednobuněčných organismů, bakterií a protozoí. Do lidských buněk neproniká. Jeho mechanismus účinku spočívá ve vytvoření reaktivních meziproduktů při redukci nitroskupiny. Tyto meziprodukty způsobují přerušení řetězce DNA. Používá se při léčbě vaginálních infekcí vyvolaných některými prvoky, jako jsou trichomoniáza, amébiáza, lamblióza a bakteriální vaginózy způsobené bakteriemi Gardenella vaginalis, Bacteroides species a Mycoplasma hominis. Během léčby metronidazolem je striktně zakázáno pití alkoholu. Topická léčba bývá často kombinována s perorální aplikací metronidazolu. V České republice jsou registrovány dva vaginální přípravky ve formě vaginálních tablet, které jsou vázány na lékařský předpis. Optimální doba léčby je až 10 dní. Je užíván v dávce 500 mg samostatně nebo 100 mg v kombinaci se 100 mg mikonazol-nitrátu (viz Antimykotika). Indikací kombinovaného preparátu jsou ženské urogenitální trichomoniázy a/nebo kandidózy, pro rychlejší navození fyziologického stavu obsahuje vaginální tableta kyselinu vinnou na úpravu pH. Asi 20 % vaginálně podané dávky metronidazolu je absorbováno do organismu.

Lokální antiseptika

Ciklopiroxolamin (Ciclopiroxolaminum)

Jedná se o derivát cyklohexyl-hydroxy-metyl-pyridonu. Mechanismem účinku je inhibice syntézy proteinů buněčné membrány mikroorganismů a tím její destrukce. Ciklopiroxolamin vykazuje fungicidní účinek na dermatofyty, kvasinky a plísně, kromě toho je účinný i proti širokému spektru mikroorganismů, jako jsou grampozitivní a gramnegativní bakterie, mykoplazmata a trichomonády. Jedná se o netoxickou látku. Rychle a úplně se resorbuje vaginální sliznicí. Je dostupný ve formě lipofilních vaginálních kuliček obsahujících 100 mg léčiva a vaginálního krému (1 %) s kyselinou mléčnou. Výdej přípravku je vázaný na lékařský předpis. Ciclopiroxolamin má rychlý nástup účinku, k vymizení základních příznaků onemocnění dochází již během prvních dnů léčby. Doporučená dávka je jedna kulička denně po dobu 3 až 6 dní v závislosti na závažnosti onemocnění, u krému je doporučeno 6 dní.

Dekvalinium-dichlorid (Dequalinii dichloridum)

Dekvalinium-dichlorid patří do skupiny antiinfektiv a antiseptik do třídy kvarterních amonných sloučenin. Vykazuje aktivitu proti bakteriím, které způsobují bakteriální onemocnění pochvy. Jedná se o povrchově aktivní látku, která zvyšuje permeabilitu buněk bakterií. Konečným výsledkem je buněčná smrt.

Pro vaginální aplikace je dostupný ve formě vaginálních tablet s obsahem 10 mg účinné látky. Doporučená dávka přípravku je
1 vaginální tableta denně po dobu 6 dní. Výdej přípravku je vázaný na lékařský předpis. Dekvalinium-dichlorid je po vaginální aplikaci absorbován jen ve velmi nízké míře.

Jod, jod-povidon (Iodum, Iodpolyvidonum)

Elementární jod je velmi účinnou, rychle působící germicidní látkou. Jodovaný povidon je komplex jodu a polyvinylpyr-
rolidonového polymeru, který po určitou dobu po aplikaci uvolňuje jod. Mechanismus účinku je založený na reakci jodu s oxidovatelnými skupinami -SH a -OH aminokyselin tvořících enzymy a strukturní proteiny mikroorganismů, čímž jsou tyto proteiny inaktivovány nebo zničeny. Vykazuje široké antimikrobiální spektrum (grampozitivní a gramnegativní bakterie, kvasinky, trichomonády, viry). Používá se na akutní nebo chronické záněty pochvy, smíšené infekce, mykotické infekce, infekce způsobené Trichomonas vaginalis, nespecifické infekce (bakteriální vaginóza způsobená Gardnerellou vaginalis) apod. Je dostupný ve formě vaginálních čípků na bázi hydrofilního makrogolu 1000. Obsah v lékové formě je 200 mg. Jeho výdej je vázaný na lékařský předpis. K léčbě méně závažných infekcí se doporučuje aplikovat přípravek jednou denně po dobu 7 dní, v případě infekcí závažnějších nebo při nedostatečné odpovědi dalších 7 dní.

Tetraboritan sodný dekahydrát (Natrio tetraborico decahydricus)

Tetraboritan sodný dekahydrát je mírné lokální antiseptikum potlačující růst a množení kvasinek. Je dostupný ve formě želatino-glycerolových vaginálních kuliček s obsahem 600 mg účinné látky. Jedná se volně prodejný přípravek (10 vaginálních kuliček, větší balení je na lékařský předpis). Obvykle se používá po dobu 6 – 10 dnů večer před spaním.

Nesteroidní antiflogistika

Benzydamin (Benzydaminum)

Jedná se o látku s protizánětlivým, analgetickým, anestetickým a antiseptickým účinkem. Je účinný v poměrně vysokých koncentracích, proto se používá zpravidla lokálně. Mechanismem jeho účinku je potlačení prozánětlivých cytokinů, a to zejména tumor nekrotizujícího faktoru (TNF-alfa), interleukinu-1â, chemokinového ligandu 2 a chemotaktického proteinu-1. Současně inhibuje agregaci krevních destiček, vykazuje stabilizační efekt na membrány erytrocytů, inhibuje respirační vzplanutí stimulovaných lidských monocytů a desgranulaci lidských neutrofilů. Na rozdíl od jiných nesteroidních antiflogistik tedy neovlivňuje působení protizánětlivých mediátorů. Současně působí nespecificky proti bakteriím a plísním a působí synergicky s některými antibiotiky. Vaginálně se používá jeho roztok k výplachům pochvy a oplachům zevních rodidel při zánětlivých onemocněních ženského pohlavního ústrojí mikrobiálního, chemického i fyzikálního původu. Přípravek se dále používá před a po operačním gynekologickém zákroku. Roztok je vhodný i pro běžnou ženskou hygienu a hygienu během šestinedělí. Na trhu je dostupný ve formě granulátu pro přípravu roztoku a ve formě roztoku v 0,1% koncentraci. Jeho výdej není vázán na lékařský předpis. Mírně se vstřebává bez jakéhokoli farmakologického efektu.

Hormony

Estradiol (Estradiolum)

Léčivo 17â-estradiol je chemicky a biologicky identické s endogenním lidským estradiolem. Biologický účinek probíhá prostřednictvím řady specifických estrogenních receptorů. Je lokálně podáván při atrofii vaginální sliznice spojené s menopauzou a sníženou produkcí estrogenů z vaječníků ženy. Pozitivně působí na syndrom suché vaginální sliznice, opakovaná zánětlivá onemocnění, inkontinenci moči nebo opakující se záněty močového měchýře. Vhodnou aplikační formou je 0,1% vaginální krém estradiolu nebo hemihydrát estradiolu. Při vaginálních potížích je obvyklá denní dávka (0,5 mg) během prvních týdnů, později se dávka podává pouze dvakrát týdně. Při vaginální aplikaci se estradiol vstřebává z vaginálního epitelu. Důkazy naznačují, že užívání přípravků s obsahem estradiolu zvyšuje riziko rakoviny prsu. Výdej přípravků s estradiolem je vázán na lékařský předpis. Jiné hormonální léčivo Estriol (Estriolum) je součástí přípravku v kombinaci s mléčnými bakteriemi Lactobacillus acidophilus (viz Bakteriální mikroflóra).

Bakteriální mikroflóra

Jako antiinfektiva jak preventivní tak terapeutická se používají živé mléčné bakterie (zejména rod Lactobacillus), které jsou součástí přirozené poševní mikroflóry. Přeměňují glykogen z exfoliovaných slizničních buněk na kyselinu mléčnou, čímž zajišťují kyselé vaginální pH (3,9-4,2) a brání tak pomnožení potencionálně patogenních mikroorganismů. V průběhu léčby se nesmí provádět poševní výplachy antiseptickými přípravky, protože by snížily životnost zaváděných bakterií. Zpravidla jsou aplikovány ve formě želatinových tobolek nebo vaginálních tablet. Jsou k dispozici bez lékařského předpisu. Jsou dostupné v kombinaci Lactobacillus rhamnosus, Streptococcus salivarius subsp. thermophilus a Lactobacillus delbrueckii subsp. bulgaricus (jogurtová kultura). Celkové minimální množství jsou 2 miliardy CFU5 v jedné tvrdé tobolce. Preventivně se užívají 1–2 tobolky jednou týdně večer před spaním. Pro podpůrnou léčbu bakteriálních vaginitid a pro obnovení normální vaginální mikroflóry se aplikuje 1 tobolka denně vždy večer před spaním po dobu 10 dnů.

Lactobacillus acidophilus je dále dostupný ve formě vaginálních tablet spolu s hormonem estriolem – 0,03 mg. Tato kombinace účinných látek se používá k obnově fyziologického stavu vaginální oblasti pro ženy v menopauze. Úlohou estriolu je léčba atrofie vaginální sliznice a s tím spojených potíží. Délka terapie závisí na účelu podání. Výdej je vázán na lékařský předpis.

Lokální terapie vaginálních zánětů je založena na celé škále účinných látek podávaných jak samostatně, tak v kombinaci. V praxi využívané lékové formy pro vaginální aplikaci patří do tzv. první generace lékových forem. Jejich hlavním problémem je nižší efektivita terapie, omezený kontaktní čas kvůli vytékání přípravku a v neposlední řadě také dyskomfort pacientek. Budoucnost lze v tomto směru vidět v přípravcích pro vaginální aplikaci tzv. druhé generace s prodlouženým uvolňováním léčiva. Mezi ně patří mukoadhezivní vaginální gely, vaginální kroužky nebo vaginální inzerty, které jsou již v současnosti využívány, ale v jiných medicinských indikacích.

Poznámky :

1 Sexually transmitted diseases

2 Označení čípek pro vaginální aplikaci není v souladu s platným Českým lékopisem. Správné označení je vaginální kulička/globule.

3 Minimální inhibiční koncentrace

4 International units

5 Colony-forming unit

doc. PharmDr. Kateřina Kubová, Ph.D.